Zespół hemofagocytarny – co to jest, przyczyny, objawy, kryteria rozpoznania, leczenie

Co to jest zespół hemofagocytarny (HLH)?

Zespół hemofagocytarny (HLH) to choroba związana z upośledzoną kontrolą nad komórkami odpornościowymi. W zespole hemofagocytowym występuje niesprawność komórek NK i cytotoksycznych limfocytów T w ograniczaniu aktywacji limfocytów i makrofagów. Na skutek zjawiska, które obrazowo można określić jako „burza cytokinowa” następuje nadprodukcja cytokin prozapalnych.

Cytokiny to cząsteczki chemiczne, które pobudzają odpowiednie dla siebie receptory w różnych komórkach i wywołują zamierzoną akcję. W wypadku HLH cząstki sygnałowe (cytokiny) powodują zwiększenie potencjału żernego makrofagów, ich aktywację, w efekcie czego następuje atak na własne, prawidłowe tkanki. Makrofagi są to komórki żerne układu odpornościowego, odpowiedzialne za niszczenie bakterii, grzybów, prezentację antygenów innym komórkom odpornościowym, niszczenie resztek obumarłych komórek, generalnie za „sprzątanie” organizmu z niechcianych elementów.

Podstawowym elementem choroby HLH jest efekt błędnego koła produkcji cytokin prozapalnych, co skutkuje nasileniem autoagresji komórek odpornościowych, a dodatkowo powoduje ogólnoustrojową reakcję zapalną, którą można porównać do posocznicy. W czasie takiego „zapalenia całego organizmu” dochodzi do uszkodzenia wielu narządów.

Chorobą pokrewną do HLH jest MAS – zespół aktywacji makrofagów. Jest to stan związany z chorobami reumatycznymi, głównie u dzieci, szczególnie z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (choroba Stilla). Ważne jest, że zespół aktywacji makrofagów występuje jako prezentacja, objaw choroby reumatycznej, podczas gdy zespół hemofagocytarny może pojawić się w dowolnym momencie trwania choroby reumatycznej. Niemniej jednak oba stany chorobowe są pokrewne i bardzo trudne w precyzyjnym zróżnicowaniu, a nawet zdefiniowaniu.

Przeczytaj też: Co oznacza wysoki poziom hemoglobiny?

Jakie są przyczyny zespołu hemofagocytarnego?

Głównym powodem wystąpienia choroby HLH jest „burza cytokinowa” spowodowana nieograniczoną aktywacją makrofagów.

Makrofagi mają możliwość nadmiernej aktywacji, ponieważ komórki NK (natural killers) oraz cytotoksyczne limfocyty T (CD8+), w normalnych warunkach m.in. eliminujące aktywowane komórki, w HLH zawodzą. Aktywowane makrofagi dosłownie „pożerają” krwinki czerwone, stąd nazwa choroby i kolejne wynikające z niej problemy.

Zespół hemofagocytarny u dzieci

Zespół hemofagocytarny u dzieci pojawia się zwykle w bardzo młodym wieku, najczęściej poniżej 18. miesiąca życia. Szacuje się, że może występować nawet u 1 na 3000 dzieci podczas hospitalizacji. U dzieci wyróżniamy dwa rodzaje zespołu fagocytarnego:

• rodzinną limfohistiomatozę hemofagocytarną (postać pierwotną, uwarunkowaną genetycznie),
• postać wtórną.

U pacjentów pediatrycznych może wystąpić również zespół aktywacji makrofagów (MAS), szczególnie w chorobie Kawasakiego.

Postać pierwotna (rodzinna limfohistiomatoza hemofagocytarna) – wrodzony zespół hemofagocytarny stanowi około 1/4 przypadków HLH wśród pacjentów pediatrycznych. Jej występowanie ma ścisły związek z pokrewieństwem rodziców. Ta postać rozpoznawana jest zwykle w pierwszym kwartale życia i może mieć związek z pewnymi wrodzonymi zespołami niedoborów odporności, w tym z przewlekłą chorobą ziarniniakową i zespołem Chediaka-Higashiego.

Wtórny zespół hemofagocytarny powstaje na podłożu infekcji (zwiększone ryzyko związane z infekcją EBV), choroby nowotworowej lub choroby autoimmunologicznej (takiej jak na przykład młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Stilla, toczeń rumieniowaty układowy).

Jakie są objawy zespołu hemofagocytarnego?

Objawy zespołu hemofagocytarnego są niespecyficzne i wynikają z aktywacji układu immunologicznego i burzy cytokinowej. U chorych na HLH mogą wystąpić takie objawy jak:

• gorączka,
• powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia),
• uogólnione powiększenie węzłów chłonnych,
• bladość,
• żółtaczka,
• zmiany skórne (może wystąpić pokrzywka),
• objawy neurologiczne (napady padaczkowe, niezborność ruchowa, obniżone lub wzmożone napięcie mięśniowe, zaburzenia świadomości).

Choroba HLH – kryteria rozpoznania – jak wygląda diagnostyka?

Aby rozpoznać zespół hemofagocytarny, należy wziąć pod uwagę kryteria kliniczne, laboratoryjne i histopatologiczne (pacjent musi spełnić 5 z 8 kryteriów), takie jak:

• gorączka,
• powiększenie śledziony,
• hiperferrytynemia (podwyższony poziom ferrytyny we krwi),
• podwyższone stężenie trójglicerydów,
• zmniejszona aktywność komórek NK,
• podwyższone stężenie sCD25,
• cytopenia (zmniejszenie liczby dojrzałych komórek krwi),
• hemofagocytoza (stwierdzana w badaniu histopatologicznym).

Podstawą rozpoznania może być również potwierdzenie mutacji genetycznej odpowiedzialnej za wystąpienie wrodzonego zespołu hemofagocytarnego.

Zespół hemofagocytarny – leczenie

Leczenie zespołu hemofagocytarnego uzależnione jest od postaci choroby. W HLH o niewielkim nasileniu wystarczy leczenie przyczynowe choroby. W postaciach ciężkich musi być jednak zastosowane leczenie swoiste. Obejmuje ono farmakoterapię (sterydy, etopozyd, cyklosporynę, a u pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego metotreksat).

Można stosować również immunoterapię (przeciwciała specyficzne, które „wyłapują” nadmiar cząsteczek uwalnianych przez komórki układu immunologicznego) i wlewy immunoglobulin. W ciężkich przypadkach konieczne może być przeszczepienie hematopoetycznych komórek krwiotwórczych (przeszczepienie szpiku).

Rokowania i śmiertelność w chorobie HLH

Rokowanie w zespole hemofagocytarnym jest poważne. Przy braku podjęcia odpowiedniego leczenia we wrodzonym zespole hemofagocytarnym śmiertelność jest bardzo wysoka, a przeżycie wynosi około 2 miesiące. Bardzo złe rokowanie jest również w zespole nabytym powstałym na podłożu choroby nowotworowej.

Całkowite wyleczenie zespołu hemofagocytowego jest niemożliwe, leczenie ma na celu wydłużenie przeżycia. W ostatnim czasie wprowadzono nowe metody leczenia HLH, dzięki czemu aktualnie przeżycia 5-letnie wynoszą ponad 50 procent. Oznacza to, że z obserwowanej grupy pacjentów poddanych leczeniu połowa dożyła 5 lat od momentu rozpoznania.