Zespół Cornelii de Lange – na czym polega?
Zespół Cornelii de Lange (ang. Cornelia de Lange syndrome, CdLS) to zespół wad wrodzonych uwarunkowanych genetycznie, których objawy przeważnie są stwierdzane już w momencie urodzenia. Zespół Brachmanna i de Lange w populacji ogólnej występuje stosunkowo rzadko, z częstością od 1 : 10 000 do 1 : 30 000 żywych urodzeń. Klinicznie zespół Cornelii de Lange charakteryzuje się współwystępowaniem mnogich anomalii zaburzających budowę różnych części ciała i twarzy (tzw. cechy dysmorficzne), zaburzeń intelektualnych oraz zachowania.
Nazwa zespołu pochodzi od holenderskiej lekarki Cornelii de Lange, która w 1933 roku po raz pierwszy oficjalnie opublikowała opis dwóch przypadków dzieci urodzonych z identycznymi, zwracającymi uwagę cechami dysmorficznymi. Historia zespołu CdLS jest jednak nieco dłuższa, gdyż niemal dwadzieścia lat wcześniej takiego samego pacjenta opisał niemiecki medyk W. Brachmann, stąd w piśmiennictwie często stosuje się nazwę alternatywną – zespół Brachmanna i de Lange.
Zespół Cornelii de Lange – przyczyny
Zespół Brachmanna i de Lange spowodowany jest mutacjami, czyli nagłymi, losowymi zmianami w strukturze molekularnej materiału genetycznego (DNA). Dotychczas zidentyfikowano 3 geny, których mutacje uniemożliwiają prawidłową segregację chromosomów podczas podziałów komórkowych i w ten sposób wywołują zmiany fenotypowe swoiste dla CdLS. U ponad połowy chorych dzieci badanie genetyczne potwierdza obecność mutacji w genie NIPBL. Mutacja ta zwykle powstaje de novo, czyli spontanicznie podczas zapłodnienia, co uniemożliwia jej bezpośrednie przekazanie potomstwu.
Istnieją jednak opisy pojedynczych pacjentów, u których doszło do dziedziczenia autosomalnie dominującego. W kolejnych 5 proc. przypadków CdLS dochodzi do mutacji w genie SMC1L1, który ze względu na swoją lokalizację na chromosomie X dziedziczy się w sposób sprzężony z płcią – oznacza to, że każdy chłopiec z nieprawidłowym X rozwinie objawy zespołu Cornelli de Lange typu 2. Zespół Cornelii de Lange typu 3 powstaje natomiast w wyniku mutacji w genie SMC3 położonym na chromosomie dziesiątym. Typ 2 i 3 CdLS najprawdopodobniej odpowiadają za łagodniejszy przebieg choroby. Niestety u pozostałych 40 proc. osób spełniających kryteria diagnostyczne CdLS nie udaje się określić właściwej lokalizacji mutacji w materiale genetycznym.
Zespół Cornelii de Lange – objawy
Objawy zespołu Cornelii de Lange występują z różnym nasileniem, które zależy od lokalizacji zmutowanego genu. Najcięższy przebieg typowo obserwuje się w przypadku CdLS typu 1 (klasycznego) będącego wynikiem zmiany w genie NIPBL. Co więcej, charakterystyczne cechy wyglądu chorego dziecka sprawiają, że rozpoznanie stawia się już w wieku niemowlęcym. Do najczęściej obserwowanych wówczas objawów należą:
- hipotrofia noworodka – niska masa urodzeniowa (poniżej 2500 g), częste porody przedwczesne (przed 38. tygodniem ciąży), zaburzenia adaptacyjne wieku noworodkowego – problemy z oddychaniem, karmieniem, napięciem mięśniowym, zbyt niski przyrost masy i długości ciała oraz małogłowie (mikrocefalia) z obwodem głowy poniżej 5. percentyla dla wieku i płci dziecka;
- zniekształcenie kończyn, głównie kończyn górnych, ich przykurcze lub skrócenie (fokomelia), zrośnięcie palców (syndaktylia) mogące przypominać dłonie w kształcie „szczypiec raka”, a także obecność palców dodatkowych;
- nadmiar owłosienia – ciemne owłosienie skóry głowy oraz tułowia;
- gęste, łukowato zrośnięte ze sobą w linii środkowej twarzy brwi (synophrys), długie rzęsy;
- dysmorfia, czyli zniekształcony wygląd twarzy – nisko osadzone małżowiny uszne, cofnięta i mała żuchwa (mikrognacja), wąska górna warga, mały i krótki nos, opadające powieki oraz wysokie podniebienie.
Liczne wady wrodzone wchodzące w skład zespołu Cornelii de Lange odpowiadają za nieprawidłowy rozwój psychoruchowy niemowlaka i małego dziecka. Zdarza się, że dziecko nigdy nie osiąga kamieni milowych odpowiednich dla swojego wieku, takich jak siadanie, gaworzenie czy chodzenie. Trudności z połykaniem i obecność refluksu żołądkowo-przełykowego są natomiast przyczyną nawracających infekcji dróg oddechowych, w tym ciężkich zachłystowych zapaleń płuc.
Dzieci z zespołem CdLS cechuje nieprawidłowy rozwój fizyczny, głównie odnoszący się do wagi i wzrostu (stąd zamienna nazwa – zespół karłowatości amsterdamskiej de Lange), ponadto w niemal wszystkich przypadkach typu 1 CdLS dochodzi do znacznego upośledzenia umysłowego z brakiem rozwoju mowy i zaburzeniami zachowania, ze spektrum autyzmu bądź nadpobudliwości psychoruchowej. Dosyć często stwierdza się choroby współistniejące, takie jak strukturalne wady serca, wady układu moczowo-płciowego, wzroku i słuchu (także głuchotę) oraz zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne.
Zespół Cornelii de Lange – diagnostyka
U ponad 50 proc. osób klasyczny zespół karłowatości amsterdamskiej de Lange rozpoznaje się na podstawie typowych wad dysmorficznych oraz obecności mutacji w obrębie jednego z trzech genów (NIPBL, SMC1L1 lub SMC3). Do ich wykrycia niezbędne jest wykonanie badania cytogenetycznego, czyli analizy próbki DNA. Zespół Cornelii de Lange u płodu można podejrzewać, jeśli w badaniu USG prenatalnym (w trakcie ciąży) stwierdzone zostanie wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu oraz wady twarzoczaszki i kończyn, głównie skrócenie kości ramion i deformacje dłoni. W łagodnych postaciach zespołu, w których mutacje dotyczą innych, wciąż niezidentyfikowanych genów, diagnostyka molekularna i cytogenetyczna niekiedy okazuje się niemiarodajna.
Zespół Cornelii de Lange – leczenie
Zespół Cornelii de Lange jako grupa wad wrodzonych jest schorzeniem nieuleczalnym – nie istnieje sposób, który mógłby „odwrócić” powstałą w życiu zarodkowym mutację genetyczną. Po urodzeniu niezbędna staje się stała opieka psychologiczna, pedagogiczna, logopedyczna oraz fizjoterapeutyczna, która ułatwia codziennie funkcjonowanie zarówno chorego, jak i jego opiekunów. Rehabilitacja czynna polega na ćwiczeniach usprawniających do samodzielnego poruszania się, natomiast rehabilitacja bierna na treningu zmniejszającym przykurcze mięśniowe.
Rokowania w zespole Cornelii de Lange zależą od obecności chorób współistniejących. Refluks żołądkowo-przełykowy, wady układu moczowo-płciowego oraz wady serca niejednokrotnie wymagają leczenia operacyjnego, które ze względu na zwiększone ryzyko powikłań znieczulenia ogólnego jest bardzo skomplikowane i wieloetapowe. Oczekiwana długość życia osób z zespołem Cornelii de Lange zależy od stopnia zaawansowania upośledzenia, wad rozwojowych, a także od dostępu do całodobowej opieki (osoby z klasycznym CdLS nigdy nie staną się w pełni samodzielne). Szacuje się, że średnia długość życia wynosi około 50–60 lat.
