Ketamina i esketamina – najważniejsze różnice
Ketamina i esketamina są blisko spokrewnionymi związkami chemicznymi, jednak nie są tożsame pod względem budowy i właściwości farmakologicznych.
Ketamina racemiczna jest mieszaniną dwóch enancjomerów – R i S. Esketamina zawiera wyłącznie enancjomer S, który charakteryzuje się większym powinowactwem do receptora NMDA niż enancjomer R. Różnice te przekładają się na odmienne właściwości farmakodynamiczne oraz sposób stosowania obu preparatów [1].
Istotną różnicą jest także droga podania. Ketamina w leczeniu depresji najczęściej podawana jest we wlewach dożylnych, co wymaga prowadzenia terapii w warunkach medycznych z monitorowaniem stanu pacjenta. Esketamina jest dostępna w postaci aerozolu do nosa.
Mimo mniej inwazyjnej drogi podania również wymaga stosowania pod nadzorem personelu medycznego oraz obserwacji pacjenta po podaniu ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, w tym objawów dysocjacyjnych i przejściowego wzrostu ciśnienia tętniczego [1, 4].
Przeczytaj również:
Hipoteza zapalna depresji – jak układ odpornościowy wpływa na nastrój i emocje?
Status prawny i rejestracja medyczna
Esketamina została zarejestrowana przez FDA i EMA do leczenia depresji lekoopornej u dorosłych. W niektórych krajach, zgodnie z lokalnymi wskazaniami rejestracyjnymi, stosuje się ją również u pacjentów z dużym epizodem depresyjnym wymagającym pilnej interwencji psychiatrycznej.
Ketamina racemiczna od wielu lat jest zarejestrowana jako lek stosowany w anestezjologii. W psychiatrii wykorzystuje się ją najczęściej poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label). Mimo braku rejestracji w leczeniu depresji liczne badania kliniczne potwierdzają jej skuteczność w łagodzeniu objawów depresji lekoopornej [5].
Najważniejsze różnice między ketaminą a esketaminą obejmują:
ketamina racemiczna – mieszanina enancjomerów R i S, stosowana najczęściej w postaci dożylnych wlewów;
esketamina – preparat zawierający wyłącznie enancjomer S, dostępny w postaci aerozolu do nosa;
status rejestracyjny – esketamina posiada rejestrację do leczenia depresji lekoopornej, natomiast ketamina jest w tym wskazaniu stosowana głównie poza wskazaniami rejestracyjnymi.
Ketamina czy esketamina – porównanie skuteczności w leczeniu depresji lekoopornej
Wyniki badań klinicznych oraz metaanaliz wskazują, że zarówno ketamina, jak i esketamina są skuteczne w leczeniu depresji lekoopornej, jednak ich skuteczność może się różnić. W części analiz ketamina racemiczna podawana dożylnie wykazywała wyższy odsetek odpowiedzi klinicznej niż esketamina podawana donosowo. W metaanalizach obejmujących badania z grupą placebo wskaźnik odpowiedzi (RR) dla ketaminy wynosił około 3,01, natomiast dla esketaminy około 1,38 [3, 5].
Należy jednak pamiętać, że wyniki pochodzą z badań o zróżnicowanej metodologii, dlatego nie stanowią bezpośredniego porównania obu terapii.
W praktyce oznacza to, że w analizowanych badaniach pacjenci otrzymujący ketaminę mieli około trzykrotnie większe prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi na leczenie niż osoby otrzymujące placebo. W przypadku esketaminy prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi było o około 38% większe niż w grupie placebo. Nie oznacza to jednak, że ketamina jest ponad dwukrotnie skuteczniejsza od esketaminy – wartości RR pochodzą z odrębnych metaanaliz i nie powinny być bezpośrednio porównywane między sobą.
Wskaźniki remisji
Jednym z głównych celów leczenia depresji jest uzyskanie remisji, czyli ustąpienia lub znacznego ograniczenia objawów choroby. W dostępnych metaanalizach ketamina racemiczna osiągała wyższy wskaźnik remisji niż esketamina (RR = 3,70 vs RR = 1,47 względem placebo) [3]. Jedną z hipotez jest udział enancjomeru R, obecnego wyłącznie w ketaminie racemicznej, w mechanizmie działania przeciwdepresyjnego. Dotychczasowe dane nie pozwalają jednak jednoznacznie potwierdzić tej zależności i wymagają dalszych badań [3].
Niezależnie od obserwowanych różnic, zarówno ketamina, jak i esketamina wykazują wysoką skuteczność u pacjentów z depresją lekooporną, u których wcześniejsze leczenie standardowymi lekami przeciwdepresyjnymi, w tym inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), nie przyniosło oczekiwanych rezultatów.
Przeczytaj również:
Głęboka stymulacja mózgu – na czym polega metoda DBS?
Czynniki wpływające na wybór terapii
Wybór między ketaminą a esketaminą zależy od wielu czynników klinicznych i organizacyjnych. Znaczenie mają przede wszystkim wskazania rejestracyjne, dostępność terapii, profil bezpieczeństwa, koszty leczenia oraz doświadczenie ośrodka prowadzącego terapię. Esketamina, jako preparat zarejestrowany do leczenia depresji lekoopornej, w części krajów może być finansowana w ramach publicznego systemu ochrony zdrowia lub programów lekowych.
Ketamina podawana dożylnie wymaga przeprowadzenia wlewu w warunkach medycznych oraz monitorowania pacjenta po zakończeniu podania.
Obie terapie charakteryzują się szybkim początkiem działania przeciwdepresyjnego – poprawa stanu klinicznego może być obserwowana już w ciągu kilku godzin lub pierwszej doby po zastosowaniu leczenia, co odróżnia je od większości klasycznych leków przeciwdepresyjnych, których pełny efekt terapeutyczny rozwija się zwykle po kilku tygodniach [5, 6].
Jak działa ketamina i esketamina w leczeniu depresji?
Mechanizm przeciwdepresyjnego działania ketaminy i esketaminy różni się od mechanizmu klasycznych leków przeciwdepresyjnych, które wpływają przede wszystkim na przekaźnictwo serotoninergiczne i noradrenergiczne. Obie substancje działają jako antagoniści receptorów NMDA, należących do układu glutaminergicznego. Blokada tych receptorów prowadzi do zwiększenia uwalniania glutaminianu, aktywacji receptorów AMPA oraz uruchomienia wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych związanych z neuroplastycznością i funkcjonowaniem synaps [4, 6].
Przeczytaj również:
Elektrowstrząsy – czy są stosowane w psychiatrii?
Rola BDNF i neuroplastyczności
Istotnym elementem działania ketaminy i esketaminy jest zwiększenie ekspresji i aktywności czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF). Uczestniczy on w procesach tworzenia, dojrzewania i utrzymywania połączeń synaptycznych oraz wspiera plastyczność ośrodkowego układu nerwowego. Uważa się, że zaburzenia tych procesów odgrywają istotną rolę w patogenezie depresji. Poprzez wpływ na szlaki sygnałowe, w tym mTOR, ketamina i esketamina mogą sprzyjać odbudowie funkcji synaptycznych oraz poprawie komunikacji między neuronami, zwłaszcza w obrębie kory przedczołowej i hipokampa [4, 6].
Dodatkowe mechanizmy działania
Wyniki badań wskazują, że działanie ketaminy i esketaminy nie ogranicza się wyłącznie do antagonizmu receptorów NMDA. Obserwowany efekt przeciwdepresyjny wiąże się również z modulacją aktywności układu glutaminergicznego, aktywacją szlaku mTOR oraz wpływem na procesy neurozapalne. Mechanizmy te są nadal przedmiotem badań i prawdopodobnie wspólnie odpowiadają za szybki początek działania przeciwdepresyjnego obu substancji [6].
Najważniejsze elementy mechanizmu działania obejmują:
blokowanie receptorów NMDA i wtórną aktywację przekaźnictwa glutaminergicznego;
zwiększenie aktywności BDNF oraz pobudzenie procesów neuroplastyczności;
aktywację szlaków sygnałowych związanych z odbudową i funkcjonowaniem połączeń synaptycznych.
Opisane mechanizmy uznaje się za jedną z przyczyn szybkiego początku działania przeciwdepresyjnego ketaminy i esketaminy, obserwowanego już w ciągu kilku godzin od podania u części pacjentów.
Czy ketamina i esketamina są bezpieczne? Skutki uboczne i działania niepożądane
Ketamina i esketamina mogą być skutecznymi metodami leczenia depresji lekoopornej, jednak – podobnie jak inne leki – mogą powodować działania niepożądane. Z tego względu terapia powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami.
Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należą objawy dysocjacyjne, takie jak poczucie odrealnienia, zmienione postrzeganie otoczenia lub własnego ciała oraz zaburzenia percepcji. Objawy te zwykle pojawiają się krótko po podaniu leku i mają charakter przemijający, ustępując najczęściej w ciągu 1–2 godzin. Dotychczasowe badania wskazują, że nasilenie objawów dysocjacyjnych nie musi wiązać się z większą skutecznością przeciwdepresyjną leczenia [4, 5].
Przeczytaj również:
Hipnoza – wykorzystanie w medycynie. W jakich chorobach może pomóc hipnoterapia?
Wpływ ketaminy i esketaminy na ciśnienie tętnicze i układ sercowo-naczyniowy
Ketamina i esketamina mogą powodować przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego oraz przyspieszenie czynności serca. Z tego względu przed rozpoczęciem terapii oraz po podaniu leku konieczna jest ocena stanu klinicznego pacjenta i monitorowanie parametrów życiowych zgodnie z obowiązującymi zaleceniami.
Do innych często zgłaszanych działań niepożądanych należą: zawroty głowy, nudności, uspokojenie (sedacja), senność, ból głowy [1, 3].
Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania ketaminy i esketaminy
Ocena bezpieczeństwa długotrwałego stosowania ketaminy i esketaminy nadal jest przedmiotem badań. Dotychczasowe dane wskazują, że przy stosowaniu dawek terapeutycznych zgodnie z obowiązującymi schematami leczenia ryzyko ciężkich działań niepożądanych pozostaje niewielkie.
Opisywane u osób nadużywających ketaminy uszkodzenie pęcherza moczowego (tzw. ketaminowa cystopatia) dotyczy przede wszystkim przewlekłego stosowania dużych dawek w celach pozamedycznych i dotychczas nie zostało wykazane jako istotny problem podczas leczenia zgodnego z zaleceniami.
Dostępne badania dotyczące esketaminy nie wskazują na klinicznie istotne pogorszenie funkcji poznawczych podczas stosowania zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, jednak bezpieczeństwo długoterminowe pozostaje nadal przedmiotem obserwacji [2].
Efekt uboczny | Charakterystyka | Czas trwania |
|---|---|---|
Dysocjacja | Odczucie odrealnienia, zmiany w percepcji czasu | Przemijające (do 2 h) |
Wzrost ciśnienia | Zazwyczaj łagodny do umiarkowanego | Krótkotrwały (podczas sesji) |
Nudności | Możliwe wymioty (rzadko) | Zależne od dawki |
Dla kogo ketamina i esketamina? Wskazania oraz kwalifikacja do leczenia
Skuteczność ketaminy i esketaminy może różnić się pomiędzy pacjentami. Obecnie prowadzone są badania mające na celu identyfikację czynników pozwalających przewidzieć odpowiedź na leczenie i lepiej dopasować terapię do indywidualnych potrzeb chorego.
Dotychczasowe analizy wskazują, że na skuteczność leczenia mogą wpływać m.in. cechy kliniczne pacjenta, przebieg depresji, współistniejące choroby oraz uwarunkowania biologiczne. W niektórych badaniach obserwowano lepszą odpowiedź na ketaminę u osób z dodatnim wywiadem rodzinnym dotyczącym zaburzeń związanych z używaniem alkoholu lub po doświadczeniach traumatycznych we wczesnym okresie życia. Wyniki te wymagają jednak potwierdzenia w kolejnych badaniach i obecnie nie stanowią podstawy do kwalifikacji pacjentów do leczenia [4].
Przeczytaj również:
Lobotomia (leukotomia przedczołowa) mózgu – co to jest, jakie są skutki?
Biomarkery odpowiedzi na leczenie ketaminą i esketaminą
Trwają również badania nad biomarkerami, które mogłyby ułatwić przewidywanie skuteczności terapii ketaminą i esketaminą. Analizowane są m.in. zmiany aktywności bioelektrycznej mózgu w badaniu EEG, stężenie czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego oraz inne wskaźniki związane z neuroplastycznością. Dotychczas żaden z proponowanych biomarkerów nie został jednak wprowadzony do rutynowej praktyki klinicznej, dlatego kwalifikacja do leczenia nadal opiera się przede wszystkim na ocenie stanu klinicznego pacjenta [4].
Przeciwwskazania do stosowania ketaminy i esketaminy
Szczególną ostrożność należy zachować u osób z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego, niektórymi zaburzeniami psychicznymi, w tym z aktywnymi objawami psychotycznymi, a także u pacjentów z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji psychoaktywnych. W każdym przypadku decyzję o zastosowaniu ketaminy lub esketaminy podejmuje lekarz psychiatra po indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka terapii.
Wybór pomiędzy ketaminą a esketaminą zależy od obrazu klinicznego, wcześniejszego przebiegu leczenia, przeciwwskazań, dostępności terapii oraz obowiązujących wskazań rejestracyjnych. Leczenie powinno być prowadzone w ośrodkach dysponujących odpowiednim doświadczeniem oraz możliwością monitorowania pacjentów podczas terapii.
