Ostra białaczka limfoblastyczna – przyczyny, objawy, diagnostyka, leczenie, rokowania

Jakie są przyczyny ostrej białaczki limfoblastycznej?

Pierwszy przypadek ostrej białaczki limfoblastycznej (obecnie określanej też jako chłoniaki limfoblastyczne, ang. Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL) został opisany jeszcze w pierwszej połowie XIX w. jako tzw. choroba białej krwi. Dziś wiadomo już, że choroby te wywodzą się z prekursorów limfocytów linii B lub T, tzw. limfoblastów.

Dokładna przyczyna schorzenia nie jest znana. Przypuszcza się, że za ALL opowiada cały szereg czynników ryzyka, których wystąpienie ostatecznie prowadzi do rozwoju wadliwej linii komórek.

U zdrowej osoby produkcja poszczególnych elementów morfotycznych krwi, jak limfocyty czy erytrocyty, podlega ścisłej kontroli, a ich liczba oraz wymiary są z góry możliwe do przewidzenia. U osób chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną powstaje niewspółmiernie dużo niedojrzałych limfocytów, które nie mogą pełnić swoich funkcji. Jednocześnie naciekanie limfoblastów w obrębie szpiku kostnego powoduje, że organizm nie jest w stanie produkować w sposób efektywny (wystarczający do potrzeb) innych elementów morfotycznych krwi, jak erytrocyty, płytki krwi czy innego typu białe ciałka krwi, pomimo że ich parametry są prawidłowe.

W Polsce diagnozuje się średnio 3,5 przypadków ALL na każde 100 tysięcy urodzeń, co oznacza, że na około 1300 rozpoznanych nowotworów u dzieci i młodzieży nawet do 300 przypadków stanowi właśnie ALL. Choroba nieco częściej dotyka chłopców niż dziewczynki.

Jak przebiega ALL?

Wskutek niekontrolowanej produkcji limfoblastów pozostałe komórki krwi są wypierane ze szpiku kostnego, a jego funkcja produkcyjna staje się coraz mniej wydajna. Niestety, nagromadzenie limfobalastów, choć początkowo występuje przede wszystkim w szpiku kostnym, stopniowo obejmuje także inne organy. Niedojrzałe komórki zasiedlają węzły chłonne, gromadzą się w ośrodkowym układzie nerwowym, jajnikach, nerkach i wątrobie.

Zwiększone ryzyko zachorowania pojawia się u pacjentów, którzy są wyeksponowani m.in. na następujące czynniki:

• kontakt ze szkodliwymi czynnikami środowiskowymi w okresie życia płodowego lub tuż po urodzeniu (m.in. farby, lakiery, rozpuszczalniki, niektóre leki, ostre infekcje bakteryjne lub wirusowe);
• występowanie wad genetycznych, takich jak zespół Downa, zespół Klinefeltera;
• wrodzony niedobór odporności;
• niedokrwistość Fanconiego;
• zespół Louis-Bar.

Badania genetyczne przeprowadzane z udziałem osób chorych na ALL pokazują, że wystąpienie ostrej białaczki limfoblastycznej wiąże się z licznymi nieprawidłowościami w obrębie kodu genetycznego, jak chociażby zamiana nukleotydów czy nadmiar kopii tego samego genu.

W jaki sposób objawia się ostra białaczka limfoblastyczna?

Objawy ostrej białaczki limfoblastycznej pojawiają się zwykle nagle, do kilku tygodni przed postawieniem diagnozy. Pomimo tego, że choroba rzadko rozwija się powoli, jej symptomy są mało specyficzne i łatwo można je przeoczyć lub zrzucić na karb zwykłego przeziębienia.

Do typowych objawów ALL zalicza się:

• bladość skóry,
• ogólne zmęczenie,
• osłabienie organizmu,
• gorączkę,
• brak apetytu.

Nieprawidłowe funkcjonowanie układu krwiotwórczego może też prowadzić do całego szeregu innych komplikacji zdrowotnych, w tym:

• niedokrwistości,
• małopłytkowości,
• neutropenii, czyli obniżonej liczby neutrofilii.

Leukocyty powyżej 100 tys./µl mogą zaburzać przepływ w układzie krążenia i dawać takie objawy, jak:

• zaburzenie czynności ośrodkowego układu nerwowego pod postacią zaburzeń świadomości,
• bóle głowy,
• zaburzenia widzenia,
• objawy hipoksemii związane z zaburzeniem przepływu krwi w naczyniach płucnych,
• priapizm, czyli bolesny wzwód prącia.

Stan ten nazywany jest leukostazą i występuje on u ok. 5% pacjentów z ostrą białaczką.

Inne objawy ostrej białaczki:

• nacieki w skórze o charakterze guzków oraz w dziąsłach wyglądające jak ich przerost;
• nacieki w narządach zmysłów (siatkówka oka, ucho) zaburzające ich funkcje;
• nacieki w układzie oddechowym powodujące różne objawy, z ciężką niewydolnością oddechową włącznie;
• nacieki w ośrodkowym układzie nerwowym – szczególnie częste w białaczkach z linii T.

Bardzo częstym objawem ALL jest szybko narastający guz komórkowy, który tworzy nacieki głównie w śródpiersiu, węzłach chłonnych i jamie brzusznej.

Dodatkowo, gromadzenie się limfoblastów w organach wewnętrznych może powodować: bóle głowy, mięśni i stawów, bóle kostno-stawowe, nudności i wymioty, zaburzenia świadomości będące wynikiem zaburzenia funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia widzenia. Do pozostałych objawów zalicza się powiększone węzły chłonne oraz niektóre organy wewnętrzne.

Diagnostyka ostrej białaczki limfoblastycznej

W ostrej białaczce limfoblastycznej duże znaczenie ma prawidłowa oraz szybka diagnostyka i odpowiednie leczenie. Rozpoznania choroby dokonuje się na podstawie badania szpiku kostnego metodą biopsji cienkoigłowej. Próbka tkanki pobierana jest z kolców talerza biodrowego lub kości piszczelowej (u niemowląt). Zabieg jest przeprowadzany w znieczuleniu ogólnym i powinien być wykonany przed rozpoczęciem leczenia antynowotworowego.

Kolejnym etapem jest badanie szpiku. Za graniczną wartość limfoblastów, powyżej której diagnozuje się ALL, uznaje się minimum 25% limfoblastów. W ramach badania szpiku kostnego dokonuje się również całego szeregu badań dodatkowych, np. ocenę immunofenotypową. Na tej podstawie określa się rokowania pacjentów. Dobór terapii częściowo zależy od stwierdzonego typu choroby.

Ostra białaczka limfoblastyczna ALL może przybrać postać: L1 (najczęstsza), L2 lub L3 (najrzadsza), zgodnie z międzynarodową klasyfikacją FAB.

Prawidłowa diagnostyka wymaga przeprowadzenia badań pomocniczych, w tym:

• morfologii krwi,
• rozmazu krwi obwodowej,
• poziomu kwasu moczowego oraz elektrolitów,
• enzymów wątrobowych i trzustkowych,
• badania płynu mózgowo rdzeniowego.

Z reguły lekarze zlecają też przeprowadzenie badań obrazowych: RTG układu kostno-stawowego oraz USG jamy brzusznej.

Z czym różnicuje się ostrą białaczkę limfoblastyczną? Diagnozując ostre białaczki limfoblastyczne, należy uważnie ocenić objawy, ponieważ łatwo pomylić ALL z szeregiem innych chorób, w tym: mononukleozą, RZS, białaczką szpiku kostnego. Podobne symptomy dają także nowotwory, których przerzuty zajęły szpik kostny.

Czy ostrą białaczkę limfoblastyczną można wyleczyć?

Pierwszym etapem leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej jest hospitalizacja na oddziale hematologicznym. Tam następuje unormowanie stanu pacjenta:

• leczenie niedokrwistości,
• zwalczenie infekcji,
• zwalczanie leukostazy.

Czasami poddaje się pacjenta miejscowej radioterapii w celu zmniejszenia guza nowotworowego. Wszystkie te działania mają na celu poprawienie stanu ogólnego chorego przed następującą po niej chemioterapią.

Kolejnym etapem jest działanie prowadzące do zmniejszenia ogólnej ilości komórek nowotworowych z ilości powyżej 1012 do wartości poniżej 109. Indukcję remisji uzyskuje się stosując chemioterapię. Trwa ona 1-1,5 miesiąca, a pełną remisje udaje się uzyskać u ok. 70% chorych.

Mimo że pacjent jest w remisji, a liczba komórek nowotworowych jest na tyle mała, że nie wywołuje objawów klinicznych, to wciąż znajduje się w jego organizmie ok. 109 komórek białaczkowych, czyli minimalna choroba resztkowa (MRD – minimal residual disease). Zwiększa to zagrożenie szybkiego nawrotu choroby. Konsolidacja remisji ma na celu dalsze obniżenie liczby komórek nowotworowych do stanu poniżej 106. Ze względu na to, że indukcje przetrwały komórki bardziej lekooporne lub zlokalizowane w strefach mało dostępnych dla leków, konsolidacja polega na stosowaniu cytostatyków w dużych dawkach.

Jedną z opcji leczenia jest przeszczep szpiku od dawcy niespokrewnionego (allogeniczny). Jest to procedura obarczona znacznym ryzykiem jako, że dochodzi do zupełnego zastąpienia szpiku chorego szpikiem dawcy. U chorych, u których nie można znaleźć odpowiedniego dawcy, wykonuje się przeszczep szpiku, przy którym dawcą jest sam biorca (autogeniczny).

Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej powinno być realizowane w wyspecjalizowanych ośrodkach onkologii i hematologii dziecięcej. Począwszy od 2018 roku, w Polsce chorobę leczy się według protokołu AIEOP-BFM, który polega na stosowaniu wielolekowej chemioterapii. W wybranych przypadkach chemioterapię uzupełnia się o radioterapię ośrodkowego układu nerwowego lub transplantację komórek krwiotwórczych. Leczenie ALL trwa dwa lata i składa się z czterech następujących po sobie faz. W toku terapii stosuje się takie leki, jak: winkrystyna, metotreksat, daunorubicyna czy PEG L-asparaginaza.

Rokowania przy ALL

Wyleczenie ostrej białaczki limfoblastycznej jest możliwe, a pięcioletnie przeżycie pacjentów w krajach wysoko rozwiniętych przekracza 90% (w Polsce niespełna 80%). Niestety, częstą przyczyną niepowodzenia terapii jest wznowa choroby, która zdarza się nawet w 15% przypadków. Zgony w trakcie terapii wywołane zakażeniem lub powikłaniami chorobowymi występują u od 4 do 13% pacjentów.

Występują różnice w rokowaniu w zależności od podtypu ALL:

• z linii B – częstość remisji jest duża, ale mogą występować późne nawroty, nawet po 2 latach;
• z linii T – częstość remisji jest duża, ale obserwuje się wczesne nawroty, jeżeli chemioterapia nie jest wystarczająco intensywna;
• chromosom Philadelphia – w ostrej białaczce limfoblastycznej jest czynnikiem rokującym niekorzystnie, stanowi wskazanie do leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej (imatinib);
• pre-B – rokowanie jest niekorzystne, wskazane przeszczepienie szpiku w pierwszej remisji.

współpraca: lek. Tomasz Kandzia