Leki blokujące kanał wapniowy

Kanały wapniowe

Komórki mięśnia sercowego, mięśni gładkich naczyń krwionośnych i układu bodźcotwórczo przewodzącego ulegają depolaryzacji w czasie pobudzenia. Otwarcie w błonie komórkowej kanałów wapniowych zależnych od potencjału błonowego warunkuje napływ jonów wapnia z przestrzeni zewnątrzkomórkowej do wnętrza komórki, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia stężenia tych jonów w cytoplazmie, co jest warunkiem niezbędnym do wystąpienia pobudzenia. W wyżej wymienionych komórkach występują trzy typy kanałów wapniowych:

• kanały wapniowe typu T – o krótkim okresie otwarcia,
• kanały wapniowe typu L – o długim okresie otwarcia,
• kanały wapniowe typu N – o średnim okresie otwarcia (występują jedynie w neuronach).

Jedynym kanałem, którego budowę szczegółowo poznano jest kanał typu L. Składa się on z pięciu białkowych podjednostek, różniących się ciężarem cząsteczkowym. Kanały błonowe zależne od potencjału mogą występować w trzech postaciach, spoczynkowej R, otwartej O lub nieaktywnej I. Depolaryzacja powoduje przejście kanału ze stanu spoczynku do stanu otwarcia. Aktywność tych kanałów może być zwiększona przez neuroprzekaźniki i hormony.

Antagoniści wapnia - działania i zastosowanie

Mechanizm działania antagonistów wapnia polega na ich łączeniu się z kanałami wapniowymi typu L w czasie, kiedy komórka jest w stanie depolaryzacji (stan, w którym w wyniku działania bodźca zmniejsza się ujemny potencjał elektryczny błony komórkowej, powstaje potencjał czynnościowy i przekazane zostaje pobudzenie). W wyniku takiego połączenia zmniejsza się częstotliwość otwierania kanałów, co skutkuje zmniejszonym napływem jonów wapnia do komórek będących w stanie pobudzenia. Z uwagi na fakt, że obecność wapnia jest konieczna do skurczu komórki, zablokowanie dopływu tych jonów do cytoplazmy spowoduje w konsekwencji rozkurcz komórki.

Pochodne difenyloalkiloaminy

Leki blokujące wybiórczo kanały wapniowe typu L dzieli się na trzy podgrupy w zależności od ich budowy chemicznej.

Pochodne difenyloalkiloaminy, inaczej grupa werapamilu, blokują napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń oraz komórek znajdujących się w układzie bodźcotwórczo-przewodzącym. Hamowaniu ulega przewodzenie w węźle zatokowo-przedsionkowym i przedsionkowo-komorowym. Efektem działania werapamilu jest zmniejszenie oporu obwodowego oraz zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.

W wyniku obniżenia wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia również kurczliwość serca ulega zmniejszeniu. Również w przypadku naczyń wieńcowych obserwuje się efekty działania pochodnej difenyloalkiloaminy, ponieważ ulegają one rozszerzeniu nie tylko w obszarach zdrowych, ale również w tych objętych niedokrwieniem. Ze względu na wpływ na przewodzenie impulsów w mięśniu sercowym jest stosowany jako lek przeciwarytmiczny, u chorych z niewydolnością serca wykorzystywane jest jego działanie inotropowe ujemne, osłabiające siłę skurczu serca.

W leczeniu nadciśnienia tętniczego wykazuje podwójny mechanizm działania. Do obniżenia ciśnienia skurczowego i rozkurczowego dochodzi przez wpływ a kanały wapniowe w mięśniach gładkich naczyń i dodatkowo przez blokowanie receptorów α-adrenergicznych. Jak już wcześniej wspomniano obecnie stosowane leki oddziałują jedynie z kanałami wapniowymi typu L (powolnymi), ale mogą to robić w stanie ich aktywacji lub inaktywacji. Preparaty z grupy werapamilu łączą się z odpowiednią podjednostką tylko w przypadku otwartego kanału (aktywnego).

Pochodne benzodiazepiny

Kolejną grupą, która działa na otwarte kanały wapniowe typu L jest grupa pochodnych benzodiazepiny, czyli diltiazem. Zmniejszając napływ jonów wapnia powoduje rozkurcz tętnic, także wieńcowych. Podobnie jak werapamil zmniejsza pracę mięśnia sercowego, obniżając również jego zapotrzebowanie na tlen. Mechanizm działania jak i jego efekty są dla obu grup takie same, jednak w przypadku diltiazemu są one nieco słabsze w porównaniu do pochodnych difenyloalkiloaminy. Wykazuje również właściwości hipotensyjne poprzez zmniejszenie oporu obwodowego wynikające z bezpośredniego rozkurczu tętnic, oraz zmniejszenie pojemności minutowej i częstotliwości rytmu serca. Stosowany jest głównie jako lek przeciwarytmiczny, ale ze względu na efekty jego działania (zwolnienie czynności serca i pogorszenie jego kurczliwości) nie zaleca się podawania go chorym z niewydolnością serca, rzadkoskurczem zatokowym oraz blokiem przedsionkowo-komorowym. Charakteryzuje się również nieswoistym działaniem adrenolitycznym.

Pochodne dihydropirydyny

Jako ostatnia do grupy wybiórczych blokerów wapnia zaliczana jest grupa pochodnych dihydropirydyny (grupa nifedypiny). W przeciwieństwie do poprzednich dwóch grup łączą się one z kanałami wapnia typu L, które są zamknięta (inaktywowane). Nie jest to jedyna różnica, ponieważ nie wykazują one praktycznie działania na mięsień sercowy (co obserwowano w poprzednich przypadkach), a jedynie na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych. Szczególnie silny wpływ mają na małe naczynia, a ze względu na nieznaczną ilość kanałów wapniowych typu L wpływ na duże naczynia jest nieznaczny. Nie mają zdolności przenikania przez barierę naczyniowo-mózgową, dlatego większość z nich nie działa na naczynia mózgowe.

W skutek działania hipotensyjnego odruchowo pobudzany jest układ współczulny i aktywowany jest układ renina-angiotensyna-aldosteron. U osób z nadciśnieniem tętniczym obserwowano zahamowanie przerostu lewej komory serca. Leki z grupy nifedypiny dodatkowo mogą zapobiegać zmianom miażdżycowym, poprzez hamowanie agregacji trombocytów i gromadzenia w ścianie naczyń lipidów.

Oprócz standardowego wykorzystania w nadciśnieniu i niewydolności wieńcowej, stosowane są również w by zapobiegać przedwczesnej akcji porodowej, ponieważ mają zdolność hamowania czynności skurczowej macicy.

Do pochodnych dihydropirydyny dostępnych na rynku farmaceutycznym zaliczają się:

• nifedypina,
• amlodypina,
• felodypina,
• isradypina,
• lacidypina,
• nimodipina,
• nitrendypina.

Cynaryzyna i flunaryzyna

Odrębną grupę stanowią cynaryzyna i flunaryzyna, które niewybiórczo blokują powolne (typ L) kanały wapniowe. Obie substancje nie wypływają znacząco na obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, jednak dzięki dobrej rozpuszczalności w lipidach mogą przenikać do ośrodkowego układu nerwowego i być wykorzystywane w leczeniu zaburzeń krążenia mózgowego.

Działania niepożądane

Działanie niepożądane dla większości omawianych substancji są takie same i wynikają z ich mechanizmu działania, dlatego omawiane są jako wspólne dla całej grupy blokerów kanału wapniowego. Najczęściej występują obrzęki, głównie stóp, bóle i zawroty głowy, uczucie zmęczenia i osłabienie, objawy uczuleniowe, takie jak świąd i osutka, zaczerwienie twarzy, mogą wystąpić również zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, zgaga lub zaparcia). Ze strony układu sercowo-naczyniowego mogą wystąpić niedociśnienie, blok przedsionkowo-komorowy, bradykardia, asystolia i częstoskurcz komorowy.

Leki blokujące kanały wapniowe mogą dawać liczne interakcje z innymi preparatami. Jednoczesne przyjmowanie leków działających na serce może zwiększać hamujący wpływ na układ bodźcotwórczo-przewodzący i częstotliwość rytmu serca. Nasileniu może ulec działanie azotanów i leków hipotensyjnych, a w połączeniu z β-adrenolitykami może wywołać bradykardię, niewydolność serca, hipotonii i zaburzeń przewodzenia. Cymetydyna i ranitydyna zwiększają stężenie diltiazemu, a kwas acetylosalicylowy upośledza jego wchłanianie.

Należy pamiętać, że do kilkukrotnego zwiększenia stężenia leków z grupy antagonistów wapnia dochodzi pod pływem hamowania przez flawonoidy enzymu (CYP 3A4) odpowiedzialnego za pierwszy etap metabolizmu wielu leków. Duże stężenie flawonoidów występuje w soku grejpfrutowym, dlatego też pacjenci przyjmujący leki z grupy blokerów wapnia nie powinni go spożywać w większych ilościach.