Czym jest repotrectinib?
Repotrectinib jest doustnym inhibitorem kinaz tyrozynowych ROS1 oraz receptorów TRK (NTRK1–3). Lek został opracowany jako inhibitor nowej generacji o budowie makrocyklicznej, umożliwiającej silniejsze wiązanie z kinazą oraz zachowanie aktywności wobec części mutacji odpowiedzialnych za oporność na wcześniejsze terapie.
W Unii Europejskiej jest dostępny pod nazwą handlową Augtyro i został zarejestrowany do leczenia dorosłych z zaawansowanym NDRP z potwierdzoną fuzją genu ROS1. Europejska Agencja Leków (EMA) dopuściła go również do leczenia wybranych nowotworów litych z fuzją genu NTRK w określonych wskazaniach.
Dlaczego repotrectinib określa się jako lek nowej generacji?
Repotrectinib różni się od wcześniejszych inhibitorów ROS1 przede wszystkim budową chemiczną. Jego niewielka, makrocykliczna cząsteczka ułatwia wiązanie z miejscem aktywnym kinazy nawet w obecności mutacji oporności, w tym najczęściej spotykanej mutacji ROS1 G2032R, która często prowadzi do nieskuteczności kryzotynibu.
Dodatkową zaletą leku jest dobra penetracja bariery krew – mózg, dzięki czemu wykazuje wysoką aktywność wobec przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego – jednego z najczęstszych miejsc progresji choroby u pacjentów z dodatnią fuzją ROS1.
Przeczytaj również:
Rak płuc – rodzaje, przyczyny, objawy, leczenie, rokowania
Kiedy stosuje się repotrectinib?
Repotrectinib stosuje się u dorosłych chorych z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z potwierdzoną fuzją genu ROS1.
Może być wykorzystywany zarówno jako leczenie pierwszej linii, jak i u pacjentów, u których doszło do progresji po wcześniejszym leczeniu inhibitorem ROS1. Dzięki aktywności wobec mutacji oporności lek stanowi ważną opcję terapeutyczną także dla chorych wymagających kolejnej linii leczenia.
Jakie badania pozwalają zakwalifikować pacjenta do leczenia?
Warunkiem rozpoczęcia terapii jest potwierdzenie obecności fuzji genu ROS1 w materiale nowotworowym lub, w uzasadnionych przypadkach, w materiale uzyskanym z biopsji płynnej. Obecnie za najbardziej kompleksową metodę diagnostyczną uznaje się sekwencjonowanie nowej generacji (NGS), które umożliwia jednoczesną ocenę wielu zmian molekularnych. W wybranych sytuacjach wykorzystuje się także fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH), RT-PCR lub immunohistochemię jako badania uzupełniające. Właściwa diagnostyka molekularna ma istotne znaczenie dla kwalifikacji chorego do leczenia celowanego.
Czy repotrectinib znajduje zastosowanie także w innych nowotworach?
Tak. Oprócz raka płuca repotrectinib wykazuje aktywność w przypadku pacjentów z nowotworami litymi zawierającymi fuzję genu NTRK. Z tego względu lek uzyskał również rejestrację do leczenia wybranych nowotworów z tą nieprawidłowością molekularną, gdy wyczerpano dostępne metody terapii lub nie są one odpowiednie dla chorego.
Trwają również badania oceniające skuteczność repotrectinibu w innych nowotworach zależnych od aktywacji kinaz ROS1 i TRK, co może stać się ważną nową opcją leczenia.
Przeczytaj również:
Cyfra 21-1 – badanie (marker) raka płuc niedrobnokomórkowego
Jak skuteczny jest repotrectinib?
Wyniki badań wskazują na dość wysoką skuteczność leku.
Wyniki badania TRIDENT-1
Najważniejsze dane dotyczące skuteczności repotrectinibu pochodzą z międzynarodowego badania klinicznego fazy I/II TRIDENT-1, które stanowiło podstawę rejestracji leku.
W grupie 71 pacjentów z NDRP i fuzją ROS1, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitorów ROS1, odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 79%, w tym 10% stanowiły odpowiedzi całkowite.
Mediana czasu trwania odpowiedzi osiągnęła 34,1 miesiąca, natomiast mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła 35,7 miesiąca, co wskazuje na długotrwałą kontrolę choroby. Odpowiedzi pojawiały się szybko – mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wynosiła około 1,8 miesiąca.
Uzyskane wyniki należą do najlepszych spośród dostępnych terapii ukierunkowanych na ROS1.
Skuteczność u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami ROS1
Repotrectinib zachował aktywność także u chorych, u których wystąpiła progresja po wcześniejszym leczeniu inhibitorem ROS1. W badaniu TRIDENT-1 odsetek odpowiedzi w tej grupie wyniósł 38%, a mediana czasu przeżycia wolnego od progresji osiągnęła 9 miesięcy.
Szczególnie istotna była skuteczność wobec mutacji ROS1 G2032R, uznawanej za jedną z najczęstszych przyczyn oporności na wcześniejsze inhibitory kinazy tyrozynowej.
Odpowiedź na leczenie uzyskano u 59% pacjentów z tą mutacją, co potwierdza zdolność repotrectinibu do przezwyciężania mechanizmów oporności.
Skuteczność u chorych z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego
Przerzuty do mózgu są częstym problemem u pacjentów z NDRP z fuzją ROS1. Repotrectinib został zaprojektowany tak, aby skutecznie przenikać przez barierę krew – mózg, dzięki czemu wykazuje wysoką aktywność wewnątrzczaszkową. W badaniu TRIDENT-1 obserwowano odpowiedzi zarówno u pacjentów z mierzalnymi zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i skuteczną kontrolę wcześniej leczonych przerzutów. Wysoka aktywność wewnątrzczaszkowa może ograniczać ryzyko progresji w mózgu oraz opóźniać konieczność stosowania radioterapii, co ma istotne znaczenie dla jakości życia chorych.
Przeczytaj również:
Antygen nowotworowy CA 15.3 – badanie
Jakie działania niepożądane może powodować repotrectinib?
Profil bezpieczeństwa repotrectinibu oceniono przede wszystkim w badaniu TRIDENT-1. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i była możliwa do opanowania poprzez czasowe przerwanie leczenia lub redukcję dawki.
Najczęściej obserwowane skutki uboczne to: zawroty głowy, zaburzenia smaku (dysgeuzję), parestezje, zaparcia, niedokrwistość oraz duszność.
Objawy neurologiczne wynikają z działania leku na receptory TRK i zwykle pojawiają się we wczesnym okresie terapii.
Do cięższych działań niepożądanych należały m.in. zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc (pneumonitis), wysięk opłucnowy oraz znaczna niedokrwistość, jednak występowały one stosunkowo rzadko.
Trwałe zakończenie leczenia z powodu toksyczności było konieczne jedynie u niewielkiego odsetka pacjentów, co wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa leku.
Czy repotrectinib jest dostępny w Polsce?
Repotrectinib jest dopuszczony do obrotu na terenie Polski jako produkt posiadający rejestrację europejską. Jednocześnie lek nie jest obecnie objęty rutynową refundacją w programie lekowym Narodowego Funduszu Zdrowia. W indywidualnych przypadkach jego finansowanie może być możliwe w ramach procedury Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowych (RDTL), jeśli lekarz uzna, że wyczerpano dostępne opcje terapeutyczne, a zastosowanie repotrectinibu jest uzasadnione klinicznie.
Kto może zostać zakwalifikowany do leczenia?
Do leczenia repotrectinibem kwalifikują się przede wszystkim dorośli pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których potwierdzono obecność fuzji genu ROS1 metodami diagnostyki molekularnej.
Terapia może być stosowana zarówno w pierwszej linii leczenia, jak i po wcześniejszym zastosowaniu inhibitora ROS1, szczególnie jeśli doszło do rozwoju mutacji oporności.
Ostateczną decyzję o kwalifikacji podejmuje lekarz onkolog na podstawie stanu klinicznego chorego, wyników badań molekularnych oraz obowiązujących kryteriów dostępu do terapii.
Repotrectinib a inne leki stosowane w raku płuca z fuzją ROS1
Rozwój terapii celowanych znacząco poprawił rokowanie pacjentów z NDRP i rearanżacją genu ROS1. Przez wiele lat standard leczenia stanowiły kryzotynib i entrektynib, jednak pojawienie się repotrectinibu stworzyło możliwość skuteczniejszego leczenia chorych z mutacjami oporności oraz przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego. Wybór odpowiedniego inhibitora zależy od wcześniejszego leczenia, obecności zmian w mózgu oraz profilu molekularnego nowotworu.
Przeczytaj również:
Dziedziczenie raka – jakie rodzaje nowotworów są dziedziczne?
Repotrectinib a kryzotynib
Kryzotynib był pierwszym inhibitorem ROS1 stosowanym w leczeniu NDRP i przez wiele lat pozostawał standardem terapeutycznym. Jego ograniczeniem jest jednak niewielka zdolność przenikania przez barierę krew–mózg oraz brak aktywności wobec części mutacji odpowiedzialnych za nabytą oporność, zwłaszcza mutacji ROS1 G2032R. Repotrectinib został zaprojektowany właśnie w celu przezwyciężenia tych ograniczeń. W badaniach klinicznych wykazał wysoką skuteczność zarówno u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami ROS1, jak i u części chorych po niepowodzeniu terapii kryzotynibem. Dodatkową przewagą jest wyższa aktywność wewnątrzczaszkowa, co ma szczególne znaczenie u pacjentów z przerzutami do mózgu.
Repotrectinib a entrektynib
Entrektynib, podobnie jak repotrectinib, wykazuje aktywność wobec ROS1 i receptorów TRK oraz dobrze przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Mimo to rozwój oporności w trakcie leczenia pozostaje istotnym problemem klinicznym. Repotrectinib dzięki swojej makrocyklicznej budowie zachowuje aktywność wobec części mutacji oporności, które mogą prowadzić do nieskuteczności entrektynibu. Aktualne wyniki badań wskazują również na wysoką skuteczność repotrectinibu wobec komórek nowotworowych u chorych wcześniej leczonych innymi inhibitorami ROS1, co czyni go cenną opcją w kolejnych liniach terapii. Bezpośrednie badania porównujące oba leki nie zostały jednak dotychczas przeprowadzone, dlatego ich skuteczność oceniana jest na podstawie odrębnych badań klinicznych.
