Zespół Waardenburga – dziedziczenie, objawy, leczenie, rokowanie

Zespół Waardenburga –dziedziczenie, występowanie

Zespół Waardenburga to pojęcie, pod którym kryje się kilka charakterystycznych zespołów genetycznych. Ich przyczyną są różnego typu mutacje genowe, które dziedziczone są w sposób autosomalny (tj. niesprzężony z płcią chromosomalną, czyli chromosomami X i Y).

W praktyce klinicznej wyróżnić możemy 4 podstawowe typy zespołu Waardenburga. Zazwyczaj są one dziedziczone w sposób dominujący (co oznacza, że wystarczy jedynie 1 chromosom zawierający mutację genową), ale w literaturze opisywane są przypadki dziedziczenia recesywnego (szczególnie w zespole Waardenburga typu III i IV).

W związku z brakiem dziedziczenia choroby w sposób sprzężony z płcią syndrom Waardenburga występuje z równą częstością u każdej z płci. Należy jednak podkreślić, że choroba może pojawić się również de novo, czyli jako wynik spontanicznej mutacji, która nie jest obserwowana u rodziców osoby chorej (jest to obserwowane w zespole Waardenburga typu I).

Częstość występowania każdego z typów zespołu Waardenburga jest zmienna. Najczęstszą z diagnozowanych postaci jest zespół Waardenburga typu I – stwierdza się go u 1 na 30 000 osób. Pozostałe typy występują rzadziej.

Przeczytaj: Brązowe plamy na skórze – jakie mogą być przyczyny?

Zespół Waardenburga – mutacje genetyczne

Jak już zostało wcześniej wspomniane, zespół Waardenburga jest zespołem wad, które są wynikiem nieprawidłowej struktury poszczególnych genów. W każdym z typów zespołu obserwowane są odmienne mutacje genetyczne, w związku z czym diagnostyka genetyczna może być bardzo utrudniona. Należy jednak podkreślić, że wszystkie wykrywane w zespole mutacje związane są z czynnikami transkrypcyjnymi, które wpływają na migrację melanocytów (czyli komórek, które wytwarzają barwnik melaninę) w czasie życia wewnątrzłonowego (w czasie tzw. embriogenezy). W związku z tym objawy kliniczne, które ujawniają się po urodzeniu, mogą być do siebie bardzo podobne.

Mutacją genową, która jest najczęściej stwierdzana w zespole Waardenburga jest mutacja dotycząca genu PAX3 (zlokalizowane na chromosomie 2). Mutacja ta występuje w typie I oraz III choroby. Ponadto można obserwować ją w typie IV (rzadziej). Innymi charakterystycznymi mutacjami są mutacje MITF i SNAI2 (typ II), EDNRB i EDN3 (typ IV) oraz SOX10 (typ II i IV).

W literaturze opisywane są również przypadki współwystępowania kilku mutacji, które odpowiadają za ciężki przebieg zespołu Waardenburga.

Zespół Waardenburga– objawy

Waardenburg syndrome jest zespołem wielu wad wrodzonych, których nasilenie zależne jest od rodzaju mutacji, która dotknęła dany gen. Ponadto na przebieg choroby wpływają czynniki działające na rozwijający się w łonie matki płód.

Do najczęściej obserwowanych (i stwierdzanych) w zespole Waardenburga objawów klinicznych należą głuchota typu czuciowo-nerwowego (czyli niemożność przewodzenia dźwięków do odpowiednich pól mózgu) oraz plamy bielacze lub całkowity albinizm (bardzo rzadko). W mniejszej liczbie przypadków obserwuje się różnobarwność tęczówek oraz jasne pasmo włosów wkomponowane pomiędzy naturalne owłosienie na głowie chorego.

Ponadto istnieją cechy charakterystyczne wyłącznie dla danego typu zespołu Waardenburga, opisane poniżej.

• Typ I – głuchota (nawet u 60% pacjentów; występuje obustronnie), plamy hipopigmentacyjne zlokalizowane w większości przypadków na kończynach oraz klatce piersiowej, brak pigmentacji rzęs oraz brwi (czyli białe rzęsy oraz brwi, które mogą być ustawione w linii pośrodkowej ciała) oraz przedwczesne siwienie (szczególnie na skalpie, poniżej 30. roku życia) i białe pasmo włosów. Ponadto stwierdza się szeroką nasadę nosa oraz nieprawidłowe ustawienie wewnętrznych kącików oczu (dystopia canthorum). W rzadszych przypadkach obserwuje się różnobarwność tęczówek lub ich niebieskie zabarwienie.
• Typ II – brak występowania nieprawidłowego ustawienia wewnętrznych kątów oka, mniejsze nasilenie plam bielaczych (szczególnie na twarzy) oraz rzadsze przedwczesne siwienie. W typie tym wyróżniamy 5 podtypów (A–E), które różnią się pomiędzy sobą stopniem nasilenia wad oraz stwierdzanymi mutacjami pojedynczych genów.
• Typ III (zespół Kleina-Waardenburga) – nieprawidłowa budowa kończyn górnych oraz dolnych, wady serca (np. przełożenie wielkich naczyń) oraz zaburzenia budowy układu oddechowego i nieprawidłowe ustawienie wewnętrznych kącików oczu. W typie tym można obserwować również (niezbyt często) tzw. zespół twarzoczaszka–głuchota–ręka, który jest jedną z najcięższych postaci zespołu Waardenburga. Należy również podkreślić, że współwystępowanie dwóch uszkodzonych kopii genu PAX3 najczęściej prowadzi do śmierci płodu w czasie życia łonowego lub bezpośrednio po urodzeniu.
• Typ IV (zespół Waardenburga-Shaha) – biała grzywka, nieprawidłowa pigmentacja rzęs i współwystepowanie choroby Hirschsprunga, czyli braku zwojów nerwowych w dystalnej części jelita grubego. W typie tym wyróżnić można 3 podtypy (A–C) różniące się pomiędzy sobą wykrywanymi mutacjami genetycznymi oraz nasileniem objawów.

Zespół Waardenburga – diagnostyka – badania, testy

Diagnostyka zespołu Waardenburga powinna rozpocząć się bezpośrednio po urodzeniu podejrzewanego o chorobę noworodka. Pomocne w tym okazać może się wykonanie badania przesiewowego w kierunku wrodzonych wad układu słuchowego. Badaniu temu podlega każdy noworodek urodzony w Polsce. Na uwagę zasługują również tzw. cechy dysmorficzne twarzy. Bezpośrednio po urodzeniu możliwe jest spłycenie rynienki nosowo-wargowej oraz nieprawidłowe ustawienie kącików oczu. Ponadto uwagę zwraca słaba pigmentacja rzęs, włosów oraz brwi. U większości chorych widoczne są również plamy bielacze.

Aktualnie diagnostyka zespołu Waardenburga opiera się wyłącznie na przeprowadzeniu szczegółowego badania przedmiotowego i podmiotowego. Jedyną metodą potwierdzenia wstępnego rozpoznania jest wykonanie testów genetycznych. W badaniach dodatkowych, takich jak morfologia krwi czy badanie ogólne moczu, zazwyczaj nie stwierdza się żadnych odchyleń. Należy podkreślić, że pomocne jest również wykonywanie zdjęć osobie, u której podejrzewa się chorobę i porównywanie ich z fotografiami osób cierpiących na zespół Waardenburga. Diagnostyka bardzo często wspomagana jest przez określenie stopnia spełnienia kryteriów choroby, które zostały określone w 1992 roku przez Waardenburg Consortium. Dotyczą one jednak wyłącznie typu I choroby.

Zespół Waardenburga – leczenie, rokowanie

W związku z genetycznym podłożem zespołu Waardenburga aktualnie nie istnieje żadna metoda terapeutyczna umożliwiająca całkowite wyleczenie chorych. W związku z tym wysiłki lecznicze skupiają się w większości przypadków na łagodzeniu problemów ze słuchem i przystosowaniu chorych do życia w społeczeństwie. Należy podkreślić jednak, że nie wszystkie osoby chorujące na zespół Waardenburga mają uszkodzenia słuchu. Istnieją opisane w literaturze przypadku choroby, gdzie głównymi objawami były plamy bielacze, a nie uszkodzenia słuchu.

Nie każda wada genetyczna obserwowana w zespole Waardenburga jest możliwa do złagodzenia. Do wad, które podlegają terapii należą: różnobarwność tęczówek (poprzez noszenie soczewek kontaktowych, które wyrównają koloryt oczu) oraz przedwczesne siwienie włosów (możliwe jest poddawanie ich koloryzacji). Ponadto obserwowane plamy bielacze należy chronić przed promieniowaniem UV, ponieważ istnieje zwiększone ryzyko nowotworów skóry.

Aktualnie brak wiarygodnych danych, które jednoznacznie mogą określić rokowanie w zespole Waardenburga. Wiadomo jednak, że największym ryzykiem powikłań, w tym przedwczesnej śmierci, charakteryzuje się typ III (szczególnie jego postać homozygotyczna).