Homocystynuria – przyczyny, objawy, leczenie

Czym jest homocystynuria?

Homocystynuria to rzadkie schorzenie. Jest wrodzoną chorobą metaboliczną wywołaną zaburzeniami przemiany aminokwasu – metioniny. Zaburzenia te mogą występować na różnych etapach przemiany aminokwasu, doprowadzając do zwiększenia stężenia homocysteiny w surowicy i moczu.

W zależności od miejsca występowania nieprawidłowości w przemianie aminokwasu możemy wyróżnić:

• homocystynurię typu I – klasyczną (defekt enzymu syntazy β-cystationowej);
• homocystynurię typu II (nietermolabilne defekty reduktazy 5,10- metylenotetrahydrofolanowej).

Znane są także inne przyczyny genetyczne zwiększające stężenie homocysteiny, mogą one być również związane z zaburzeniami metabolizmu witaminy B₁₂ – kobalaminy (kwasica metylomalonowa z homocystynurią). Nieprawidłowe przemiany homocysteiny mogą być także wynikiem niedoborów witaminy B₆ (praca enzymu syntazy β-cystationowej zależy od tej witaminy), kwasu foliowego (folacyny, witaminy B₉), witaminy B₁₂.

Na wzrost stężenia homocysteiny w osoczu mają wpływ także inne czynniki:

• spożywanie dużych ilości alkoholu,
• przewlekła niewydolność nerek,
• zespół policystycznych jajników,
• niektóre leki (np. metotreksat, fenytoina).

Jednak uznaje się stosowanie terminu homocystynuria w stosunku do wrodzonych zaburzeń metabolizmu, powodujących wzrost stężenia homocysteiny. Warto zauważyć, że zdrowy człowiek wydala z moczem pewne ilości tego aminokwasu (3–10μmol/dobę), dlatego bardziej odpowiedni niż homocystynuria byłby termin hiperhomocystynuria, czego jednak się nie używa.

Klasyczna homocystynuria dziedziczy się autosomalnie recesywnie, co oznacza, że mutacja musi występować w obydwóch allelach genu (allel to jeden z wariantów genu) dla syntazy β-cystationowej. W zależności od występującej mutacji, skuteczne może okazać się leczenie witaminą B₆. W takich przypadkach homocystynuria ma zazwyczaj łagodniejszy przebieg. Irlandia jest państwem, w którym homocystynuria występuje najczęściej.

Objawy homocystynurii

Objawy kliniczne klasycznej homocystynurii bardzo rzadko obserwuje się u noworodków, mających defekt syntazy β-cystationowej. Specyficzny symptom nieleczonej choroby – przemieszczenie soczewki, zazwyczaj pojawia się w wieku kilku lat. Homocystynuria typu I należy do chorób tkanki łącznej.

Objawy homocystynurii klasycznej mogą dotyczyć różnych układów.

Objawy ze strony narządu wzroku:

• przemieszczenie soczewek,
• krótkowzroczność (miopia),
• jaskra,
• zaćma,
• zanik nerwu wzrokowego,
• odklejenie siatkówki.

Symptomy ze strony ośrodkowego układu nerwowego:

• opóźnienie umysłowe,
• zaburzenia psychiczne (zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, czyli występowanie natrętnych myśli – nerwica natręctw i przymusowych zachowań; zaburzenia osobowości),
• symptomy pozapiramidowe (np. dystonie, czyli pojawianie się ruchów niezależnych od woli, powodujących wyginanie części ciała),
• padaczka.

Nieprawidłowości w układzie kostnym:

• cechy występujące w zespole Marfana,
• wysoki wzrost,
• dolichostenomelia (nieprawidłowo długie kończyny górne i dolne),
• arachnodaktylia (palce „pająkowate” – długie i cienkie palce),
• osteoporoza,
• skolioza,
• podniebienie tzw. gotyckie (wysoko wysklepione),
• poszerzone przynasady kości długich,
• stopa wydrążona (pes cavus),
• klatka piersiowa lejkowata (pectus excavatum), klatka piersiowa kurza (pectus carinatum),
• kolana koślawe (genu valgum),
• kifoza patologiczna (kręgosłup jest nadmiernie łukowato wygięty w stronę grzbietową).

Objawy ze strony układu krążenia:

• zakrzepica tętnic i żył,
• zatorowość (zatory płucne),
• miażdżyca (wcześnie występująca),
• napadowe, silne czerwienienie się policzków,
• sinica marmurkowata.

W przypadku nieleczonej homocystynurii typu I u ponad połowy chorych występują zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu pierwszych trzydziestu lat życia. Zakrzepica może być przyczyną udaru mózgu.

Inne objawy homocystynurii klasycznej:

• cienka skóra o jasnym zabarwieniu,
• jasne włosy,
• zapalenie trzustki,
• występowanie przepuklin pachwinowych,
• nieprawidłowości w pracy układu endokrynologicznego,
• odma opłucnowa,
• miopatia (miopatie to grupa chorób mięśni, objawem jest ich osłabienie),
• stłuszczeniowa choroba wątroby,
• podwyższone ryzyko wystąpienia poronienia, ciąży ekotopowej.

Czytaj również: Zaćma wrodzona – przyczyny, objawy, leczenie

Rozpoznanie i badania na homocystynurię

Rozpoznanie homocystynurii klasycznej często stawiane jest z opóźnieniem. Ważna jest prawidłowa interpretacja objawów i spostrzeganie ich jednoczesnego występowania u jednej osoby, co może nakierować na rozpoznanie homocystynurii. Zaleca się, aby dzieci, u których wystąpił incydent zakrzepowo-zatorowy o nieznanej przyczynie, zbadać w kierunku homocystynurii.

W badaniach przesiewowych noworodków oznacza się stężenie metioniny lub wzajemnego stosunku metioniny i fenyloalaniny (u chorych z defektem syntazy metioninowej trzeba oznaczyć stężenie homocysteiny w osoczu). Od 1–3. dnia życia wykonuje się tandemową spektrometrię masową – czułość diagnostyczna wynosi około 99%. Inną metodą oznaczania (od 5.dnia życia) jest mikrobiologiczny test hamowania, którego czułość jest równa około 60%. Materiałem do badań jest krew pobrana z pięty dziecka. Rutynowo w Polsce nie wykonuje się badania przesiewowego noworodków w kierunku homocystynurii.

Teoretycznie możliwa jest diagnostyka homocystynurii w okresie prenatalnym – zmierzenie aktywności syntazy β-cystationowej w hodowli amniocytów (amniocyt to komórka obecna w płynie owodniowym); badanie genotypu płodu, jeśli znana jest mutacja u rodziców.

W celu identyfikacji nosicielstwa mutacji w genie syntazy β-cystationowej można wykorzystać badania genetyczne, przydatny jest też test obciążenia metioniną, a także można badać mocz w kierunku wydalanej homocysteiny.

Diagnostyka homocystynurii klasycznej obejmuje oznaczenie dużego stężenia homocysteiny w osoczu krwi, obecna jest hipermetioninemia (podwyższony poziom metioniny we krwi – nie występuje u wszystkich). W badaniach stwierdza się także podwyższony poziom wydalanej z moczem homocysteiny. W wycinkach pobranych z wątroby, w hodowli fibroblastów lub limfocytów stwierdza się obniżoną aktywność syntazy β-cystationowej. Oznacza się także odpowiedź na pirydoksynę (jedną z form witaminy B₆).

Homocystynuria – leczenie i rokowanie

Leczenie homocystynurii trzeba rozpocząć jak najwcześniej. Sposoby leczenia homocystynurii klasycznej obejmują:

• przyjmowanie witaminy B₆ (pirydoksyny),
• przyjmowanie kwasu foliowego,
• dieta niskometioninowa – należy zredukować spożywanie naturalnych białek, zamieniając je na mieszanki aminokwasowe, zawierające cysteinę (jej stężenie u chorych na homocystynurię jest zmniejszone),
• doustne leczenie betainą,
• niektórzy chorzy potrzebują leczenia witaminą B₁₂.

Ważne jest również leczenie powikłań, np. przemieszczenie soczewki wymaga operacji. Nie można także zapomnieć o zwiększonym ryzyku zakrzepicy, szczególnie w okresie ciąży i połogu.

Rokowanie w nieleczonej homocystynurii jest poważne. Incydenty zakrzepowo-zatorowe występują już we wczesnym wieku. Jeżeli prawidłowe leczenie zostanie rozpoczęte w pierwszych miesiącach życia, rokowanie w homocystynurii się poprawia. Ważny jest fakt, że w przypadku pacjentów z homocystynurią odpowiadającą na leczenie pirydoksyną, nawet jeśli diagnostyka jest opóźniona, właściwe leczenie może czasami powodować wycofywanie się zaburzeń psychicznych i polepszenie się zdolności intelektualnych.