Postępujące kostniejące zapalenie mięśni – FOP

Czym jest fibrodysplazja?

FOP (z ang. fibrodysplasia ossificans progressiva) jest niezwykle rzadką chorobą tkanki łącznej – szacuje się, że występuje u jednej na około dwa miliony osób (0,00005 % populacji). W Polsce zdiagnozowanych zostało do tej pory 17 przypadków tej choroby.

W literaturze medycznej możemy się także spotkać z innymi, synonimicznymi określeniami tej jednostki chorobowej:

• fibrodysplazja,
• choroba Münchmeyera,
• postępujące kostniejące zapalenie mięśni.

Istotą choroby jest kościotworzenie – powstawanie ognisk kostnych w miejscach, gdzie w prawidłowych warunkach nie powinny one powstawać. Sytuacja taka dotyczy dochodzi do postępującego skostnienia tkanki łącznej i mięśniowej. Wada taka jest uwarunkowana genetycznie.

Choroba Münchmeyera – przyczyny

FOP jest chorobą uwarunkowaną genetycznie, którą dziedziczy się:

• w sposób autosomalny dominujący – tzn. do wystąpienia objawów choroby wystarcza tylko jedna kopia wadliwego genu (allelu) od któregokolwiek z rodziców,
• ze zmienną ekspresją – tj. u członków rodziny posiadających ten sam patologiczny gen objawy choroby mogą ujawniać się w różnym stopniu,
• z pełną penetracją – tzn. choroba ujawnia się u wszystkich posiadaczy zmutowanego genu.

Większość przypadków fibrodysplazji jest wynikiem spontanicznej mutacji w obrębie gamet (plemnika lub komórki jajowej) – wynika to z faktu, że znaczna część chorych osób nie może mieć dzieci.

W przypadku postępującego kostniejącego zapalenia mięśni mutacja dotyczy genu zlokalizowanego na krótkim ramieniu chromosomu drugiego (ściślej: 2q23-24), który koduje ACVR1– receptor aktywiny A typu 1 (inna nazwa:ALK-2,z ang. activin-like kinase 2).

Czytaj również: Zespół Edwardsa – co to? Przyczyny, objawy, diagnostyka, leczenie, rokowanie

Fibrodysplazja – objawy

Receptor ACVR1 (patrz wyżej) jest miejscem docelowym działania specyficznej grupy białek – tzw. białek morfogenetycznych kości (BMP z ang. bone morphogenetic protein). Białka te spełniają bardzo istotne funkcje w naszym organizmie:

• biorą udział w regulacji procesów wzrostu i różnicowania komórek kościotwórczych (tzw. osteoblastów),
• biorą udział w regulacji procesów wzrostu i różnicowania komórek chrząstkotwórczych (tzw. chondroblastów),
• indukują tworzenie kości w miejscach ektopowych (ektopia to występowanie tkanek w miejscach innych niż fizjologiczne).

Mutacja w obrębie genu dla ACVR1 powoduje sytuację, w której komórki wewnętrznej wyściółki naczyń krwionośnych i limfatycznych (czyli komórki śródbłonka) przekształcają się do tzw. mezenchymalnych komórek pnia, a te do komórek kościotwórczych (osteoblastów).

Gen dla ACVR1, powodujący kostnienie, jest zwykle wyłączany u płodu, gdy kości są już w pełni „utworzone w macicy”, lecz u pacjentów cierpiących na postępujące kostniejące zapalenie mięśni wspomniany proces inaktywacji nie zachodzi.

Patologiczne tworzenie kości występuje, gdy uszkodzone komórki tkanki łącznej lub komórki mięśniowe (miocyty) podczas procesu zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy) w sposób nieprawidłowy wydzielają cząsteczkę BMP4. Skutkiem tego jest nadmiar BMP4 w limfocytach w czasie odpowiedzi immunologicznej (zapalnej).

Nowe elementy kostne mogą się łączyć z prawidłowymi elementami szkieletu lub tworzyć odrębne struktury. Interesujący wydaje się fakt, że w procesie FOP oszczędzane są:

• mięśnie gałkoruchowe oka,
• przepona,
• język,
• mięsień sercowy,
• mięśnie gładkie.

Dzieci rodzące się z postępującym kostniejącym zapaleniem mięśni mają zdeformowane duże palce w obrębie stóp. Ta dość charakterystyczna dla tej jednostki chorobowej cecha jest wynikiem braku stawu śródstopno-paliczkowego lub obecności znacznej wielkości guzka w jego sąsiedztwie. Pierwszy „przebłysk” choroby prowadzący do tworzenia nowej tkanki kostnej o patologicznej lokalizacji ma zwykle miejsce przed 10 rokiem życia.

FOP – jak przebiega choroba?

Kościotworzenie postępuje od góry do dołu, naśladując tym samym analogiczny proces zachodzący u ludzkich płodów podczas organogenezy. Proces chorobowy FOP dotyczy w pierwszej kolejności:

• grzbietowych,
• osiowych,
• głowowych,
• proksymalnych (bliższych) okolic ciała.

Później choroba postępuje w brzusznych, obwodowych, kaudalnych (ogonowych) i dystalnych (dalszych) okolicach ciała.

Wynikiem wyżej opisanych zmian jest dość charakterystyczny przebieg FOP. Typowo u dziecka dotkniętego tym schorzeniem kości zaczynają rozwijać się w obrębie szyi, następnie proces obejmuje barki, ramiona, klatkę piersiową i wreszcie kończyny dolne. Niemniej jednak fibrodysplazja może nie postępować w opisanej wyżej kolejności z uwagi na „przebłyski” indukowane uszkodzeniem tkanek (urazami).

Zmiany początkowo mają postać tkliwych, gumowatych stwardnień rozwijających się w tkankach miękkich, które stopniowo wapnieją. Często jednak w przebiegu choroby można zaobserwować bardzo szybkie, nagłe pojawianie się tworów guzopodobnych w obrębie ciała. Powikłania stomatologiczne, obejmujące szczękościsk, mogą wystąpić po wstrzyknięciu miejscowych środków znieczulających – należy zatem wykonać tomografię komputerową (TK) żuchwy, aby wykryć wczesne lokalizacje kostnienia tkanek miękkich, zanim będą one wykrywalne w klasycznym badaniu rentgenowskim.

Tkanka kostna o niefizjologicznej lokalizacji w znacznym stopniu zakłóca prawidłowe ruchy, funkcję mięśni i innych tkanek miękkich. Śmiertelność w FOP jest związana przede wszystkim z chorobami płuc spowodowanymi zaburzeniami rozszerzania się klatki piersiowej (chorobami restrykcyjnymi). Chorzy nie mogą poruszać się i są zdani na ciągłą pomoc innych osób.

Ponieważ fibrodysplazja jest tak rzadka, jej objawy są często błędnie diagnozowane jako proces nowotworowy lub zwłóknienia. Prowadzi to do przeprowadzania u pacjentów biopsji, nasilających wzrost brył kostnych (wynik uszkodzenia tkanek miękkich).

Postępujące kostniejące zapalenie mięśni – leczenie

Dotychczas nie zostało opracowane postępowanie lecznicze dla FOP, dające wymierny efekt terapeutyczny. Z uwagi na niezwykle rzadkie występowanie fibro dysplazji, firmy farmaceutyczne nie prowadzą badań mających na celu znalezienie skutecznego leku – badania w tym zakresie są finansowane tylko i wyłącznie ze środków prywatnych.

Bisfosfoniany, glikokortykosteroidy (GKS) i dieta o niskiej zawartości wapnia w znacznej mierze okazały się nieskuteczne w zatrzymaniu kostnienia. Próbychirurgicznej resekcji (usunięcia) nowo powstającej tkanki kostnej skutkują jeszcze większym i bardziej intensywnym jej wzrostem w miejscach objętych zabiegiem.

Ponadto, pacjenci dotknięci postępującym kostniejącym zapaleniem mięśni podczas znieczulenia ogólnego mogą napotkać problemy związane z:

• trudnością w intubacji,
• restrykcyjną chorobą płuc,
• patologiami układu bodźcotwórczo-przewodzącego mięśnia sercowego.

Bezwzględnie należy unikać wszelkich działań i aktywności, w których zwiększone jest ryzyko upadku, zranienia czy innego urazu, gdyż wszystkie tego typu sytuacje mogą przyczynić się do kościotworzenia w miejscach, które doznały obrażeń.

Istnieje niemałe prawdopodobieństwo, że fibrodysplazję można będzie w przyszłości leczyć farmakologicznie. Dotychczas przeprowadzono kilka eksperymentalnych badań klinicznych, mających na celu znalezienie leku. Niestety, bez znaczących sukcesów.