Zespół Sotosa

Obraz kliniczny zespołu Sotosa

W przypadku zespołu Sorosa przebieg ciąży jest najczęściej prawidłowy, w niektórych przypadkach zostały opisane u matki takie zaburzenia, jak toksemia i stan przedrzucawkowy. Poród następuje około 39 tygodnia ciąży, ale noworodki są większych rozmiarów niż przeciętne – szczególnie wzrost jest powyżej normy (nawet dwa odchylenia standardowe powyżej średniej), co sprawia, że ciało dziecka jest wydłużone i szczupłe. Obwód główki i masa ciała również mają wyższe wartości niż zazwyczaj, ale mieszczą się poniżej 97 percentyla (maksymalnej normy). Wzrost i waga normalizują się w okresie dojrzewania, prawdopodobnie ze względu na zarastanie chrząstek wzrostowych. Końcowy wzrost mieści się w przeciętnych granicach.

W okresie noworodkowym u dzieci z zespołem Sorosa często występują trudności w karmieniu dziecka – zaburzenia połykania i ssania (40% dzieci wymaga żywienia przez sondę) spowodowane przez:

• hipotonię mięśni (zmniejszone napięcie mięśni),
• niedojrzałość rozwojową,
• nieprawidłowości anatomiczne i czynnościowe przedniego odcinka przewodu pokarmowego.

Dzieci krztuszą się, co może doprowadzić do zachłyśnięcia się pokarmem i jego aspiracji do dróg oddechowych. Taka sytuacja może skutkować ciężkim zapaleniem płuc, a nawet zgonem. Często występuje hipoglikemia oraz żółtaczka (spowodowana hiperbilirubinemią – powinna być leczona fototerapią w szpitalu).

Do częstych cech zespołu Sotosa należą również: makrocefalia (powiększenie obwodu głowy) i duże dłonie oraz stopy. Niemowlęta nie mają jeszcze charakterystycznych cech dysmorfii zespołu Sotosa. Cechy dysmorficzne są najbardziej charakterystyczne pomiędzy 1 a 6 rokiem życia. Należą do nich:

• okrągła buzia i duże, wydatne czoło u młodszych dzieci,
• długa twarz, z wydatnym podbródkiem u starszych dzieci,
• zakola w okolicy czołowej i skroniowej,
• hiperteloryzm (szeroko ustawione źrenice),
• szpara powiek ustawiona skośnie ku dołowi,
• wysoko ustawione, łukowate podniebienie,
• zarumienione policzki,
• mała żuchwa.

Zaawansowany wiek kostny jest stwierdzany w 74 do nawet 100% przypadków zespołu Sotosa, w zależności od częstości pomiarów, momentu badania i metody jego oceny. Oceniany jest w badaniu RTG kości ręki niedominującej (u osób praworęcznych – lewa ręka). Wiek kostny jest opisywany jako nieharmonijny, ponieważ kości paliczków są "starsze" niż kości nadgarstka.

U osób z zespołem Sotosa często stwierdzane są zaburzenia neurologiczne. Mogą one być spowodowane anomaliami anatomicznymi mózgu, takimi jak:

• poszerzenie układu komorowego mózgu (63% przypadków),
• niewykształcenie ciała modzelowatego (struktury, która łączy półkule mózgu),
• jamistość przegrody przezroczystej (struktury, która rozdziela rogi przednie komór bocznych mózgu).

U niemowląt obecna jest hipotonia mięśni; można ją zauważyć przy przebieraniu, przewijaniu czy kąpaniu dziecka – jest wiotkie, później niż inne dzieci zaczyna współpracować z rodzicem – podnosić główkę, samodzielnie siadać. Niemowlęta płaczą ciszej, delikatniej. Ze względu na hipotonię, a również duże rozmiary ciała, starsze dzieci są niezdarne i mają osłabioną koordynację ruchową, co sprawia trudności m.in. w uprawianiu sportu i może izolować je od rówieśników (pływanie jest sportem, w którym pacjenci z zespołem Sotosa radzą sobie bardzo dobrze). Dzieci mają większe problemy np. w poruszaniu się niż w wykonywaniu czynności precyzyjnych. Pomimo hipotonii, odruchy głębokie (ze ścięgien głębokich, np. ze ścięgna Achillesa) są żywiołowe, a nawet pojawiają się klonusy (wielokrotne zgięcie w ścięgnie, pomimo tylko jednego uderzenia młoteczkiem neurologicznym). Napady drgawek pojawiają się u 50% dzieci, ale w połowie przypadków są to drgawki gorączkowe. U dzieci z zespołem Sotosa może również wystąpić wodogłowie.

Rozwój dzieci z zespołem Sotosa nie jest prawidłowy. Mowa i funkcje ruchowe są przesunięte w czasie w stosunku do zdrowych dzieci. Zaczynają chodzić w wieku około 15 miesięcy (3 miesiące "po terminie"), a mówić w wieku 2,5 roku (18 miesięcy "po terminie"). Trudności wychowawcze, słaba koncentracja i deficyty uwagi są częste u pacjentów z zespołem Sotosa. Zgłaszane były również:

• zachowania agresywne (około 2 roku życia),
• tendencje do obsesji (oglądanie wciąż tego samego filmu, powtarzanie tych samych zabaw),
• zaburzenia lękowe,
• fobie.

W badaniu Boera na 21 osobach dotkniętych tym zespołem średni wynik współczynnika IQ wynosił 76 (średnia w zdrowej populacji to 100). Jednak obraz każdego pacjenta jest inny, a wartość współczynnika IQ może wahać się w szerokich przedziałach – od niepełnosprawności intelektualnej do wartości prawidłowych.

Od 15 do 30% dzieci z zespołem Sotosa ma zaburzenia kardiologiczne i anomalie nerek. Może występować szereg nieprawidłowości ze strony serca – od pojedynczych, samoograniczających się ubytków (np. w przegrodzie międzyprzedsionkowej), do złożonych anomalii wymagających operacji. Najczęstsze zaburzenia nerek to refluks pęcherzowo-moczowodowy (wsteczny odpływ moczu z pęcherza do moczowodu), ale występują również zaburzenia anatomiczne, takie jak dwudzielna nerka, brak nerki, zwężenie połączenia miedniczkowo-moczowodowego (miejsca, w którym z nerki wychodzi moczowód), zwężenie cewki moczowej.

Ze względu na komplikacje anatomiczne i refluks u dzieci z zespołem Sotosa często dochodzi do infekcji dróg moczowych. U męskich noworodków zdarzają się zaburzenia, które wymagają korekcji chirurgicznej, takie jak spodziectwo (ujście cewki moczowej znajduje się na spodzie prącia, zamiast na jego szczycie) i wnętrostwo (niezstąpienie jednego lub obu jąder z jamy brzusznej do moszny – normalnie następuje to w życiu płodowym).

Zespół Sotosa a nowotwory

Zespoły charakteryzujące się przerostem ciała często są powiązane ze zwiększoną zapadalnością na nowotwory (np. zespół Beckwitha-Wiedemanna). Według Cohena, który przeanalizował raporty dotyczące nowotworów u osób z zespołem Sotosa, prawdopodobieństwo rozwinięcia się u nich nowotworu wynosi 3,9% – więcej niż w populacji ogólnej. W zespole Sotosa z nieprawidłowościami NSD1 stwierdzono:

• raka drobnokomórkowego płuc,
• zwojakoglejaka,
• nerwiaka zarodkowego,
• ostrą białaczkę mieloblastyczną.

W dużych badaniach Tatton-Brown wśród osób z mutacją NSD1 napotkano trzy potworniaki okolicy krzyżowej, nerwiaka zwojowego, nerwiaka zarodkowego i ostrą białaczkę limfocytową. Stąd w dzieciństwie ryzyko nowotworów jest stosunkowo niskie, ale zwiększone może być ryzyko potworniaka okolicy krzyżowej i nerwiaka zarodkowego.

Czytaj również: Klątwa Ondyny – co to jest? Przyczyny, objawy, rozpoznanie, leczenie

Podłoże molekularne zespołu Sotosa

W 2002 roku odkryto gen odpowiedzialny za 90% przypadków choroby, co umożliwiło potwierdzenie występowania zespołu u pacjentów z oczywistym obrazem klinicznym oraz zdiagnozowanie osób z mniej charakterystycznymi objawami. Mutacje tego genu nie zostały stwierdzone w innych zaburzeniach wzrostu człowieka, dlatego najczęściej są one charakterystyczne dla zespołu Sotosa. Jest to gen NSD1 (ang. Nuclear receptor Set Domain containing protein 1 gene), zlokalizowany na chromosomie 5q35. Koduje on metylotransferazę histonową, biorącą udział w regulacji transkrypcji – "przepisywaniu" informacji zawartej w DNA na mRNA, dzięki czemu w dalszych procesach możliwa jest produkcja białek.

Nieprawidłowości, jakie prowadzą do nieprawidłowej funkcji tego genu to mutacje wewnątrz genu oraz mikrodelecje regionu 5q35, w którym jest on zlokalizowany. Wśród Europejczyków i Amerykanów przeważają mutacje wewnątrzgenowe (80–85%), a mikrodelecje odpowiadają tylko za 10–15% przypadków. Z kolei w Japonii co drugie zidentyfikowane podłoże zespołu Sotosa to mikrodelecja.

Nie istnieje związek pomiędzy lokalizacją mutacji w obrębie genu a obrazem klinicznym pacjenta. Często osoby z identyczną mutacją mają inne objawy zespołu. Mikrodelecje w obrębie 5q35 są związane z ciężkimi trudnościami w nauce i mniej wyrażonym przerostem ciała.

U 10% pacjentów nie da się potwierdzić dostępnymi testami biologii molekularnej zmian w NSD1. Może to być spowodowane obecnością u tych osób nieznanej jeszcze zmiany w obrębie NSD1 lub mutacjami w innych genach, które mogą zostać zidentyfikowane w przyszłości.

Czytaj również: Hipercholesterolemia rodzinna – przyczyny, objawy, diagnostyka, leczenie

Diagnostyka różnicowa zespołu Sotosa

Niektóre zespoły chorobowe mają wspólne cechy z zespołem Sotosa – przerost dziecka przed/po urodzeniu i/lub zaawansowany wiek kostny. Wiele z nich można wykluczyć na podstawie ważnych kryteriów klinicznych. Należy również pamiętać, iż mutacja genu NSD1 nie została stwierdzona w innym zespole klinicznym poza zespołem Sotosa. Zespoły, które należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej to:

• zespół Weavera,
• zespół Bannayana-Zonana,
• zespół Beckwitha-Wiedemanna,
• zespół Perlmana,
• zespół Simpsona-Golabi-Behmel,
• zespół łamliwego chromosomu X,
• mutacje genu PTEN,
• trisomia 15q26.1-qter,
• zespół Nevo,
• neurofibromatoza (typ 1),
• zespół Marshalla,
• zespół Marfana,
• homocystynuria,
• akromegalia.

Czytaj również: Japońskie zapalenie mózgu – przyczyny, objawy, leczenie, szczepionka

Dziedziczenie zespołu i poradnictwo genetyczne

Większość osób z zespołem Sotosa nie ma w rodzinie krewnego dotkniętego tym schorzeniem – w 90% przypadków do mutacji dochodzi de novo – rodzice są zdrowi, a mutacją obciążone jest jedynie dziecko. W takich wypadkach ryzyko przyjścia na świat kolejnego potomka z tym zespołem jest niewielkie, mniejsze niż 1%.

Około 10% przypadków to zespoły występujące rodzinnie, dziedziczone autosomalnie dominująco, tzn. do wywołania choroby wystarczy jedna wadliwa kopia genu (dziecko posiada dwie kopie, po jednej od każdego z rodziców). W związku z możliwością takiego dziedziczenia istotne jest, aby przy wykryciu zespołu u dziecka przeprowadzić diagnostykę u rodziców – dysmorfia u dorosłych jest mniej wyrażona; wzrost i sprawność intelektualna mogą być w normie, dlatego zespół Sotosa mógł zostać u któregoś z rodziców przeoczony.

Mozaikowość germinalna (obecność uszkodzonych komórek jedynie w jądrach lub jajnikach rodzica) nie została stwierdzona w żadnym przypadku tego zespołu. Nie ma dowodów na upośledzoną płodność osób z zespołem Sotosa, tak więc mogą one mieć potomstwo. Przez wzgląd na dziedziczenie autosomalne dominujące istnieje 50% prawdopodobieństwo przekazania wadliwej kopii genu dziecku, niezależnie, od którego z rodziców. Ryzyko to jest obliczane oddzielnie – przy każdym zajściu w ciążę, niezależnie od płci dziecka wynosi 50%.

Jeżeli istnieje rodzinne obciążenie zespołem Sotosa ze zidentyfikowaną mutacją, należy skorzystać z diagnostyki prenatalnej, aby sprawdzić, czy kolejne dziecko również będzie obciążone schorzeniem. Pomiędzy 15 a 18 tygodniem ciąży metodą amniopunkcji pobiera się płyn owodniowy, w którym zawarte są komórki płodu. Następnie można przebadać je pod kątem mutacji występującej w rodzinie.