Co to jest zespół Silvera-Russella?

Zespół Silvera-Russella (SRS) to choroba genetyczna wrodzona, a dokładniej zespół wad wrodzonych spowodowany hipometylacją ICR1 (the H19/IGF2-imprinting control region) na chromosomie 11, w lokalizacji 11p15.5 lub matczyną jednorodzicielską disomią chromosomu 7 (mUPD7). Częstsza jest zmiana o typie hipometylacji (20–60 proc. przypadków) w stosunku do disomii jednorodzicielskiej (około 10 proc.). W badaniach w znacznej części zachorowań nie udało się poznać dokładnej przyczyny genowej, wyniki badań genetycznych tych pacjentów nie ujawniły żadnej znanej mutacji.

Co oznacza hipometylacja ICR1? Hipometylacja to niedobór metylacji DNA komórki. Materiał genetyczny, który jest zmetylowany nie jest przez komórkę używany, tzn. nie da się go odczytać, przepisać i na jego podstawie wytworzyć białka. W zespole Silver-Russella (SRS) dochodzi do zbyt małej metylacji genu ICR1, który koordynuje wyłączanie genu H19 na chromosomie ojcowskim oraz genu dla IGF2 na matczynym. Dzieje się to za sprawą skomplikowanych mechanizmów regulacji odczytu DNA komórki. Istotne jest, że metylacja ICR1 powinna zajść wyłącznie na chromosomie ojcowskim. Skutkiem tego gen H19 w normalnych warunkach jest aktywny niemal wyłącznie z chromosomu dziedziczonego od matki, natomiast gen dla IGF2 niemal wyłącznie z chromosomu od ojca. W SRS oba geny są aktywne z chromosomu matki, a gen H19 także od ojca, jeśli dziecko posiada chromosom od niego.

Sprawdź również: Ketony w moczu – normy, przyczyny, objawy, leczenie

Co oznacza disomia jednorodzicielska (mUPD)? Czasem w procesie powstawania gamety – komórki rozrodczej, dochodzi do błędu. W pewnych okolicznościach, nie do końca wyjaśnionych, do ostatecznej komórki jajowej lub plemnika nie trafia jeden z chromosomów lub trafiają oba. Komórki ludzkie mają łącznie 46 chromosomów, czyli 23 pary. W każdej parze jest jeden chromosom od ojca i jeden od matki. Po zapłodnieniu w zarodku dochodzi do uzupełnienia braku chromosomu poprzez skopiowanie jedynego dostępnego chromosomu. Jeśli w jednej komórce rozrodczej znajdują się 2 chromosomy danej pary, a druga komórka jest prawidłowa i posiada 1 chromosom tej pary, może się wydarzyć, że w mechanizmie obrony przed trisomią (występowaniem 3 chromosomów homologicznych – odpowiadających sobie, zamiast prawidłowej pary) jeden chromosom może zostać wyeliminowany. Wówczas może dojść do utraty chromosomu jednego z rodziców i w efekcie do pozostania pary chromosomów tylko od drugiego rodzica. W chorobie SRS dzieje się tak z chromosomem 7 pary, w wyniku zadziałania mechanizmów naprawczych zarodka pozostają 2 chromosomy od matki, a ten od ojca albo zostaje wyeliminowany, albo go od początku nie było.

Zespół SRS najczęściej nie jest dziedziczny a pojawia się sporadycznie. Oznacza to, że w wyniku nowej mutacji w danej komórce rozrodczej rodzica pojawia się choroba. Niemniej jednak raportowane były przypadki występowania choroby Silvera-Russella rodzinnie. Dziedziczenie zespołu Silvera-Russella określa się wówczas jako autosomalne dominujące lub autosomalne recesywne. Oznacza to, że choroba SRS jest związana nie z chromosomami płci (X, Y), ale z pozostałymi chromosomami nazywanymi autosomalnymi. Oznacza to też, że dziedziczenie zespołu Silvera-Russella nie jest związane z płcią dziecka i nie występuje nosicielstwo na chromosomach płciowych. Określenie „dominujące” wskazuje, że wystarczy tylko 1 uszkodzony wariant genu z występujących zawsze dwóch (bo od matki i ojca), by choroba się w pełni objawiła. Słowo „recesywne” znaczy, że obie wersje genu muszą być uszkodzone, by pojawiły się objawy choroby.

Zespół Silvera-Russella – objawy

Zespół Silvera-Russella, jako zespół wad wrodzonych, daje objawy już w życiu płodowym. Najważniejszy, podstawowy objaw to zaburzenia wzrastania wewnątrzmacicznego a także po urodzeniu. Dziecko z Silver-Russell Syndrome jest małe, drobne, niskie. Według HPO (Human Phenotype Ontology) objawy zespołu Silvera-Russella występujące u 80–99 proc. chorych to:

• niebieskie zabarwienie twardówki oka (biała część gałki ocznej),
• kacheksja – zespół niedożywienia, wyniszczenia,
• trudności w karmieniu,
• IUGR (ang. Intrauterine Growth Restriction) – wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania definiowane, jako masa dziecka w okresie płodowym mieszcząca się poniżej 10. centyla w stosunku do wieku ciążowego. IUGR wiąże się zawsze z patologią i zwiększa ryzyko wewnątrzmacicznego zgonu dziecka,
• spowolnienie tempa wzrastania po urodzeniu w stosunku do dzieci zdrowych,
• charakterystyczna dysmorfia twarzy dziecka:
  • wypukłe czoło u niemowlaka, wydatne czoło,
  • twarz trójkątna: szeroki wymiar skroniowy twarzy, wąski podbródek,
  • nisko osadzone, zrotowane ku tyłowi małżowiny uszne (30–79 proc. przypadków),
  • szerokie usta i wąskie wargi, obniżone kąciki ust (30–79 proc. przypadków),
  • duże oczy,
• relatywna makrocefalia – głowa relatywnie duża w stosunku do reszty ciała,
• niskorosłość – niski wzrost dziecka.

Ponadto w Zespole Silver-Russell, w 30–79 proc. przypadków wg HPO występuje:

• klinodaktylia palca 5-tego: łukowate, trwałe wygięcie najmniejszego palca w stronę kciuka,
• wady kości piętowej,
• ból stawów,
• zaparcia,
• wnętrostwo,
• zmniejszona masa mięśniowa,
• zmniejszenie jąder,
• opóźnienie dojrzewania szkieletu,
• wysoki, piskliwy głos,
• insulinooporność – stan mogący rozwinąć się w cukrzycę,
• asymetria kończyn dolnych – różnice w długości nóg,
• asymetria kończyn górnych,
• poród przedwczesny.

Czytaj również: Zespół Pradera-Williego – co to jest? Przyczyny, objawy, diagnostyka, leczenie

Jak zdiagnozować zespół Silver-Russell?

Podstawą rozpoznania zespołu wad wrodzonych pod postacią zespołu Silvera-Russella jest obraz kliniczny. To lekarskie określenie oznacza, że chorobę diagnozuje się na podstawie charakterystycznych cech wyglądu, wyników badań laboratoryjnych oraz badania fizykalnego przeprowadzonego przez lekarza, a także, co nie mniej istotne, na podstawie wywiadu.

W przypadku SRS (lub RSS w piśmiennictwie anglojęzycznym) właśnie charakterystyczna dysmorfia twarzy niemowlęcia pozwala wysunąć przypuszczenie, że choruje ono na ten zespół wad wrodzonych. Za podstawę diagnozy eksperci, w swoim stanowisku opublikowanym w Nature, uznają ocenę kliniczną według kryteriów Netchine-Harbisona. Za stwierdzony zespół Silvera-Russella uznaje się ten przypadek, gdy badany w skali tej uzyska przynajmniej 4 z 6 punków.

Badania genetyczne pozwalają na wykrycie zmian w ok. 60 proc. przypadków. Ich ujemny wynik, to znaczy niewskazujący zaburzeń, nie wyklucza wystąpienia choroby. W przypadku braku mutacji i spełnienia 4 z 6 kryteriów, włącznie z wydatnym, rozbudowanym czołem oraz względnie dużą głową w stosunku do reszty ciała (pamiętajmy, że dzieci z SRS są mniejsze niż zdrowe) należy rozpoznać kliniczny zespół Silvera-Russella.

Badań prenatalnych w celu rozpoznania zespołu wad wrodzonych Silvera-Russella nie wykonuje się.

Choroba SRS – jak leczyć?

Zgodnie z rekomendacjami ekspertów leczenie zespołu Silvera-Russella powinno odbywać się od najwcześniejszego etapu życia po urodzeniu, najlepiej w ośrodku wyspecjalizowanym w leczeniu osób chorych na ten zespół wad wrodzonych. Dodatkowo zaleca się, aby pacjentem zajmował się zespół specjalistów, któremu przewodzić powinien lekarz endokrynolog dziecięcy.

Leczenie zespołu Silvera-Russella polega na:

• wczesnym wsparciu żywieniowym: w ciągu pierwszych pięciu lat życia zaleca się utrzymywanie stanu przesycenia, czyli zwiększonej podaży pokarmu.
• Ocenie i rozwiązywaniu problemów z funkcjonowaniem przewodu pokarmowego oraz doustnym przyjmowaniem pożywienia.
• Zapobieganiu hipoglikemii: badanie obecności ketonów w moczu, przyjęcie do szpitala w przypadku infekcji, w razie trudności podaż hormonu wzrostu (GH).
• Leczeniu hormonem wzrostu (GH): najpierw należy zadbać o wyrównanie deficytów energetycznych, podawanie hormonu zaczyna się w wieku ok. 2–4 lat, z wyjątkiem dzieci, które mają ciężką hipoglikemię, ciężkie niedożywienie pomimo wsparcia żywieniowego za pomocą gastrostomii oraz hipotonię mięśni – w tych przypadkach można rozważyć podanie GH wcześniej.
• Opóźnianiu dojrzewania kości za pomocą leków w celu osiągnięcia wyższego wzrostu dziecka.
• Rehabilitacji neurologiczno-psychologicznej: ma na celu zarówno zapobieganie rozwojowi niedowładów i zaburzeń ze strony układu nerwowego, jak i poprawienie zdolności umysłowych pacjenta.
• Zaopatrzeniu chirurgicznemu problemów ortopedycznych a także tych związanych z dysmorfią twarzy dziecka.

Jakie jest rokowanie w SRS?

Rokowanie w chorobie Silvera-Russella jest raczej dobre, choć zależy od przebiegu samego zespołu wad wrodzonych. Osoby dotknięte tym schorzeniem nawet po przezwyciężeniu trudności wieku dziecięcego mogą rozwinąć kolejne problemy zdrowotne już w życiu dorosłym.

Notuje się zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego, nieprawidłowego rozwoju lub braku macicy i pochwy (u kobiet z nieprawidłowościami 11p15), niewydolności hormonalnej i reprodukcyjnej jajników i jąder, nowotworów jąder u mężczyzn, niskiej masy mięśniowej, niskiej gęstości kości czy dystonii mioklonicznej (u osób z nieprawidłowościami chromosomu 7).

Zespół wad wrodzonych Silvera-Russella a inne choroby

Zespół Silvera-Russella u dziecka należy różnicować z innymi chorobami genetycznymi u dzieci, takimi jak:

• strukturalne lub mozaikowe zaburzenia chromosomalne,
• progeria (zespół wiedermanna-Rautenstraucha),
• zespół 3M,
• niskorosłość Mulibrey.

Ponadto przyczyną opóźnienia wewnątrzmacicznego wzrastania może być niewłaściwe działanie łożyska lub zakażenia wrodzone.