Krioglobulinemia – przyczyny, objawy, diagnostyka, leczenie

Krioglobulinemia – przyczyny i klasyfikacja

Nieprawidłowe białka, będące przyczyną objawów krioglobulinemii to tzw. krioglobuliny. Są to przeciwciała (immunoglobuliny), które wytrącają się pod wpływem zimna, w temperaturze niższej niż temperatura ciała człowieka (37⁰C), a następnie ponownie rozpuszczają sie po ogrzaniu. Mogą to być również kompleksy immunologiczne zawierające takie przeciwciała. Przeciwciała są to białka produkowane przez krwinki białe, najczęściej w celu obrony organizmu przed obcymi białkami – antygenami (np. białkami bakterii, białkami obecnymi na komórkach nowotworowych). Do powstania kompleksu immunologicznego dochodzi poprzez połączenie przeciwciała z antygenem.

1. Typ I - krioglobulinemia monoklonalna obejmuje 20 % rozpoznań choroby. Przeciwciała, które są w niej produkowane, to immunoglobuliny monoklonalne - wszystkie uwarunkowane są przeciwko temu samemu antygenowi. Najczęściej należą one do klasy IgM, rzadziej IgG, IgA (są to tzw. pyroglobuliny – nieodwracalnie precypitują w 50⁰C) lub są tworzone jedynie przez łańcuchy lekkie (całkowita cząsteczka immunoglobuliny składa się z dwóch łańcuchów lekkich i dwóch ciężkich; łańcuchy te można wykryć w moczu jako tzw. białko Bence-Jonesa, charakterystyczne dla szpiczaka mnogiego lub w surowicy, jeśli pacjent ma niewydolne nerki). Choroby, które mogą jej towarzyszyć to szpiczak mnogi, makroglobulinemia Waldenströma, przewlekła białaczka limfatyczna oraz chłoniaki.
2. Typ II - krioglobulinemia mieszana, monoklonalno-poliklonalna, która odpowiada za 25 % przypadków choroby. Powstają w niej immunoglobuliny monoklonalne klasy IgM (rzadziej IgG lub IgA), które reagują z poliklonalną immunoglobuliną klasy IgG, maja zdolność aktywacji układu dopełniacza oraz posiadają aktywność monoklonalnego czynnika reumatoidalnego. Typ II może towarzyszyć chorobom limfoproliferacyjnym, chorobom autoimmunologicznym, a najczęściej zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C.
3. Typ III – krioglobulinemia mieszana, poliklonalna, najczęstsza, bo aż 55 % przypadków. Występują w niej poliklonalne przeciwciała – skierowane przeciw wielu antygenom różnych klas. Typ III najczęściej towarzyszy chorobom automimmunologicznym, układowym chorobom tkanki łącznej, zakażeniom wirusowym (wirus cytomegalii, wirus Epsteina Barr, wirus zapalenia wątroby typu B, wirus zapalenia wątroby typu C), chorobom limfoproliferacyjnym, rozplemowym kłębuszkowym zapaleniom nerek.

Objawy krioglobulinemii

Kiedy przeciwciała precypitują mogą zatykać naczynia krwionośne co prowadzi do szeregu zaburzeń, od wysypek po niewydolność nerek. Typ I objawia się najczęściej zespołem nadlepkości krwi, a typ II i III zapaleniem naczyń. Objawy zależą od typu krioglobulinemii oraz od choroby podstawowej, która ją wywołała. Wśród symptomów mogą wystąpić:

• wysypka, ból stawów, osłabienie (ta triada objawów została ustalona w 1966 roku przez Meltzera i współpracowników, stąd mówi się o objawach Meltzera),
• zmiany skórne, takie jak: pokrzywka, wybroczyny skórne, nadmierna pigmentacja skóry, nadżerki i owrzodzenia,
• uszkodzenia narządów wewnętrznych - przewlekłe zapalenie wątroby, zapalenie śledziony, kłębuszkowe zapalenie nerek,
• ból mięśni,
• trudności w oddychaniu,
• objaw Raynauda – napadowy skurcz naczyń tętniczych najczęściej w obrębie palców rąk, rzadziej stóp.

Powikłania krioglobulinemii

Do sytuacji, które mogą stanowić zagrożenie życia w przebiegu krioglobulinemii należą:

• Niewydolność nerek – uszkodzenie kłębuszków nerkowych ze stężeniem kreatyniny większym niż 2mg/dl. Na podstawie biopsji nerki można stwierdzić błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek (KZN), ogniskowe rozplemowe KZN lub błoniasto-rozplemowe KZN;
• Zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego – jako następstwo niedokrwienia (należy wykluczyć trombofilię i choroby sercowo-naczyniowe), w którym obserwujemy zajęcie nerwów czaszkowych lub rdzenia kręgowego;
• Uszkodzenie przewodu pokarmowego – dochodzi w nim do zajęcia naczyń krwionośnych przełyku, żołądka, jelita cienkiego i grubego oraz innych narządów jamy brzusznej, co może manifestować sie jako ostre zapalenie trzustki, ostre zapalenie dróg żółciowych, krwawienie, niedokrwienie jelit;
• Krwotok do płuc – prowadzi do niewydolności oddechowej, bez obrzęku płuc, zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS), zapalenia płuc, nowotworu płuc lub chorób ziarniniakowych płuc

Inne powikłania to: infekcja owrzodzenia, martwica skóry, niewydolność wątroby.

Diagnostyka krioglobulinemii

Badania, jakie powinny być wykonane przy rozpoznawaniu krioglobulinemii to:

• morfologia krwi obwodowej oraz odczyn Biernackiego,
• oznaczenie stężenia dopełniacza (składowej C3, C4, C1q) - charakterystyczne jest obniżenie stężenia składowej C4, a spadek ten idzie w parze z nasileniem aktywności zmian,
• wykrywanie krioglobulin we krwi – krew jest pobierana do ciepłej, ogrzanej do 37⁰C próbówki, a następnie w tej samej temperaturze odwirowywana. Uzyskaną w ten sposób surowicę dzieli sie na 2 części – jedna pozostawia sie w 37⁰C w cieplarce, a drugą przenosi się do lodówki, do 4⁰C i porównawczo ocenia się wytrącanie się patologicznych białek. Jeśli wynik jest dodatni, należy przeprowadzić immunoblotting i immunoelektorforezę, aby oznaczyć rodzaj przeciwciał,
• badania funkcji wątroby – wyniki enzymów wątrobowych mogą być podwyższone,
• czynnik reumatoidalny – występuje w wysokim stężeniu w I i II typie krioglobulinemii,
• obecność przeciwciał przeciwjądrowych - są one obecne we krwi w przypadku różnych chorób układowych (np. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy uogólniony, zespół Sjögrena) czy zapaleń naczyń, mogących towarzyszyć krioglobulinemii,
• przeciwciała anty-CCP – występują w wysokim mianie w reumatoidalnym zapaleniu stawów i krioglubulinemicznym zapaleniu naczyń w zespole Sjögrena, za to nie są obecne w krioglobulinemii wywołanej WZW C, co pozwala na diagnostykę różnicową,
• elektroforeza białek krwi – w poszukiwaniu pasma białka monoklonalnego,
• biopsja skóry,
• biopsja nerki – w cewkach nerkowych mogą być obecne mikrokryształki przeciwciał,
• badanie moczu – jeśli jest obecna krew, może świadczyć to o uszkodzeniu nerek, a poza tym można wykryć wspomniane wcześniej białko Bence-Jonesa,
• badania w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C,
• angiografia – aby ocenić zmiany w naczyniach,
• badanie przewodnictwa nerwów – jeżeli u pacjenta występuje osłabienie kończyn,
• zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej.

Leczenie krioglobulinemii

W przypadku łagodnej lub umiarkowanej krioglobulinemii leczenie zależy od choroby podstawowej, która ją wywołała. Jej terapia często skutkuje poprawą w zakresie krioglobulinemii. Na łagodne przypadki pozytywnie wpływa również unikanie niskich temperatur.

W przypadku krioglobulinemii towarzyszącej zakażeniu WZW C standardowa terapia antywirusowa pomaga w zwalczeniu łagodnej i umiarkowanej krioglobulinemii, jednak po zaprzestaniu leczenia może ona nawrócić.

W przypadku poważnej postaci choroby, gdy dotyczy już ona narządów wewnętrznych i znaczących powierzchni skóry, stosuje się sterydoterapię i inne leki immunosupresyjne, tzn. wyciszające aktywność układu odpornościowego, aby zmniejszyć ilość wytwarzanych przeciwciał. Możliwym leczeniem jest również plazmafereza – zabieg, który polega na zastąpieniu osocza pacjenta przez płyny, białka czy osocze z banku krwi.