Zespół serotoninowy – przyczyny, ile trwa, objawy, leczenie

Zespół serotoninowy – co to jest?

Zespół serotoninowy (serotoninergiczny, ang. serotonin syndrome, SS) to zespół polekowy i potencjalnie zagrażająca życiu choroba, spowodowana nadmiarem neuroprzekaźnika – serotoniny. Poprzez nadmiar serotoniny aktywowane są receptory 5-HT-1A i 2A na terenie ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Objawy wynikają z pobudzenia komórek nerwowych mózgu i obejmują zmiany psychiczne, nadaktywność nerwowo-mięśniową i autonomiczną.

Przyczyną jest stosowanie leków psychiatrycznych, takich jak sertralina, które zwiększają stężenie serotoniny we krwi. Do objawów zespołu serotoninowego dochodzi w czasie przedawkowania takich leków lub w wyniku złożonej interakcji lekowej pomiędzy dwoma lekami serotoninergicznymi, które działają przez dwa różne mechanizmy. Rzeczywiste występowanie zespołu serotoninowego nie jest znane. Liczba faktycznych przypadków jest prawdopodobnie znacznie większa niż te opisywane.

Przeczytaj też: Zoloft – wskazania do stosowania

Zespół serotoninowy – przyczyny

Zespół serotoninowy i spektrum jego objawów są wynikiem nadmiernej aktywności zarówno centralnych, jak i obwodowych receptorów serotoninowych. Serotonina w układzie nerwowym powstaje z aminokwasu tryptofanu, który jest magazynowany w pęcherzykach i uwalniany do szczeliny synaptycznej. Za prawidłowy poziom serotoniny w organizmie odpowiada enzym MAO (monoaminooksydaza), który powoduje rozpad serotoniny do kwasu 5-hydroksyindolooctowego. Serotonina może wiązać się z 7 różnymi typami receptorów. Żaden z nich pojedynczo aktywowany nie daje objawów zespołu serotoninowego. Kilka badań klinicznych dostarczyło dowodów, że najistotniejszy klinicznie jest aktywowany receptor 5-HT-2A.

To też może Cię zainteresować: Wortioksetyna – nowy antydepresant

Jak działa serotonina?

Serotonina może działać zarówno obwodowo, jak i centralnie. Obwodowa serotonina produkowana jest głównie w wyspecjalizowanych komórkach endokrynnych przewodu pokarmowego (enterochromatofinowych). Działa pobudzająco na skurcz naczyń krwionośnych, skurcz macicy, oskrzeli oraz aktywuje płytkowy układ krzepnięcia (wzmaga agregację płytek). Serotonina w OUN powoduje zmiany zachowania, moduluje bezsenność, uwagę i zachowania emocjonalne (afektywne) – lęk i depresję. Dodatkowo wpływa na zachowania seksualne, apetyt, regulację gospodarką cieplną ustroju, napięcie mięśniowe. Może wywoływać agresję, migrenowe bóle głowy, wymioty i nocycepcję.

W badaniach na zwierzętach w zespole serotoninowym obserwowano również podwyższony poziom noradrenaliny, NMDA i kwasu γ-aminomasłowego (GABA), dopaminy, co dodatkowo rozszerzało spektrum objawów neurologicznych.

Zobacz też: Escitil – wskazania do stosowania

Które leki powodują zespół serotoninowy?

Leki, które powodują zespół serotoninowy działają poprzez mechanizmy enzymatyczne, takie jak hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny. Mogą podwyższać poziom serotoniny, zwiększać jej uwalnianie i aktywować receptory serotoninowe . Przykłady leków, które powodują zespół serotoninowy:

• bupropion, trazodon, ondansetron (leki przeciwwymiotne),
• pentazocyna, tramadol (opioidowe leki przeciwbólowe, pierwszy rzadko stosowany w rutynowej praktyce klinicznej),
• duloksetyna, wenlafaksyna (leki antydepresyjne, SNRI),
• selektywne leki przeciwdepresyjne, SSRI ( inhibitory zwrotne serotoniny ): citalopram, escitalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina,
• TLPD (trójpierścieniowe): amitryptylina, klomipramina, doksepina, imipramina, maprotylina,
• buspiron,
• tryptofan w suplementach diety,
• mirtazapina (antydepresant),
• ciprofloksacyna (antybiotyk),
• flukonazol (preparat przeciwgrzybiczy).

Rzadkością nie jest zespół serotoninowy po narkotykach, takich jak kokaina, MDMA (ekstazy).

Zespół serotoninowy u dziecka manifestuje się podobnie jak u dorosłych. Najczęściej dotyczy sytuacji, w których dziecko omyłkowo przyjęło leki z grupy SSRI lub opioidy.

Zespół serotoninowy – objawy

Objawy są zmienne, począwszy od łagodnych, aż po zespół zagrażający życiu. Wielu autorów w przypadku łagodnych objawów nadmiaru serotoniny jednostkę chorobową określa mianem toksyczności serotoninowej. Pierwsze objawy pojawiają się dobę od momentu przyjęcia leku serotoninergicznego. Większość chorych będzie szukać pomocy w szpitalu po 6 godzinach od pojawienia się działań ubocznych. Niektórzy mają objawy podostre i przewlekłe, trudne w diagnostyce. Do łagodnych objawów wysokiej serotoniny zalicza się:

• łagodne nadciśnienie tętnicze,
• kołatanie serca,
• rozszerzenie źrenic,
• obfite pocenie się,
• dreszcze, drżenia,
• mioklonie,
• wygórowanie odruchów ścięgnistych.

Zespół serotoninergiczny – skutki

Jakie są skutki zespołu serotoninowego? W cięższych przypadkach (zespół umiarkowany) nadmiar serotoniny powoduje: gorączkę 39^oC, wzmożoną perystaltykę jelit (ruchy robaczkowe wzmożone), oczopląs poziomy, łagodne pobudzenie, nadmierną czujność, pobudzenie psychomotoryczne.

W ciężkich przypadkach temperatura ciała rośnie aż do 41^oC, dochodzi do dramatycznych wahań ciśnienia tętniczego, majaczenia i objawów sztywności mięśni. Ciężkie przypadki ( przełom serotoninowy ) prowadzą do powikłań, takich jak drgawki, rozpad mięśni szkieletowych (rabdomioliza), mioglobinuria, kwasica metaboliczna, niewydolność nerek, zespół ostrej niewydolności oddechowej, DIC – rozlane wewnątrznaczyniowe krzepnięcie, wstrząs serotoninowy .

W ostatniej fazie opisuje się śpiączkę i zgon. Objawy wzmożonego pobudzenia i wzmożonych odruchów ścięgnistych kończyn częściej dotyczą kończyn dolnych i tam są zdecydowanie bardziej wyraźne.

Do objawów pobudzenia autonomicznego ( szok serotoninowy ) układu nerwowego zalicza się:

• tachykardię,
• nadciśnienie tętnicze,
• przyspieszony oddech,
• gorączkę,
• rozszerzenie źrenic,
• suchość błon śluzowych,
• drżenia,
• wymioty,
• biegunkę,
• przyspieszenie ruchów robaczkowych jelita,
• zaburzenia rytmu serca.

Fluoksetyna i jej metabolit, norfluoksetyna mają dłuższy czas półtrwania (tydzień) niż inne SSRI. Szansa na wywołanie zespołu serotoninowego przez fluoksetynę jest większa i obejmuje okres nawet 6 tygodni po odstawieniu leku, zanim pacjenci zaczną przyjmować inny lek serotoninergiczny. Leki te, wraz z IMAO – inhibitorami monoaminooksydazy mogą powodować objawy utrzymujące się od kilku dni do kilkunastu tygodni podczas leczenia.

Jak rozpoznać zespół serotoninowy, jakie badania trzeba wykonać?

Syndrom serotoninowy jest diagnozą z wykluczenia. Nie ma żadnego testu diagnostycznego bezpośrednio potwierdzającego rozpoznanie. Ostateczną diagnozę powinien postawić specjalista toksykologii klinicznej – opiera się ona na dokładnym wywiadzie co do stosowania leków predysponujących do choroby i szczegółowym badaniu klinicznym. Wywiad powinien też obejmować stosowanie leków bez recepty i suplementów diety oraz nielegalne zażywanie substancji psychoaktywnych.

Niezwykle ważny jest początek i opis objawów oraz obecność jakichkolwiek chorób współistniejących. Niektóre choroby współistniejące (np. depresja czy przewlekły ból) mogą sugerować przyjmowanie przez pacjenta leków przyspieszających powstanie zespołu serotoninowego. Szczególnie narażeni są chorzy cierpiący na PCHN (przewlekłą chorobę nerek), ponieważ leki serotoninowe eliminowane są drogą nerkową (wydalane z moczem).

Do najnowszych kryteriów rozpoznania zespołu należą kryteria Huntera (HSTC), które zastąpiły starsze kryteria Sternbacha. Kryteria te to:

• spontaniczne drżenie nóg,
• wywołane drżenie kończyn z pobudzeniem motorycznym,
• oczopląs oczny poziomy,
• hiperrefleksja,
• nadciśnienie tętnicze,
• gorączka 38^oC.

Najważniejsze do rozpoznania są tutaj drżenia i hiperrefleksja, jednak sztywność mięśniowa może maskować te objawy.

W badaniach dodatkowych obserwuje się niespecyficzne objawy, takie jak:

• podwyższenie leukocytozy,
• niski poziom wodorowęglanów,
• podwyższony poziom kreatyniny,
• podwyższona aktywność transaminaz.

Stężenie serotoniny we krwi nie koreluje z ciężkością zespołu.

Jak leczyć zespół serotoninowy, co robić?

Kluczem do odpowiedniego leczenia jest zaprzestanie stosowania leków serotoninergicznych. Jednocześnie powinno się zadbać o odpowiednie postępowanie wspomagające – stabilizację parametrów życiowych, dostarczenie tlenu, aby utrzymać nasycenie tlenem większe niż 93 proc., podawanie płynów dożylnych, zapewnienie ciągłego monitorowania serca, sedację benzodiazepinami (np. relanium), a jeżeli to jest możliwe – podanie leków odwracających działanie serotoniny.

Ile trwa zespół serotoninowy ? W przypadku zastosowania odpowiedniego leczenia objawy zespołu ustępują w ciągu 24 godzin. Leczenie łagodnych przypadków obejmuje przerwanie stosowania leków serotoninergicznych, podanie relanium i obserwację przez około 6 godzin. Umiarkowane przypadki można leczyć jak wyżej opisano, dodając antagonistę serotoniny i przyjmując do szpitala w celu monitorowania i obserwacji czynności układu sercowo-naczyniowego. W ciężkich i zagrażających życiu przypadkach pacjent powinien być leczony na oddziale intensywnej terapii (ze względu na konieczność zapewnienia drożności dróg oddechowych).

Zespół serotoninowy – leczenie nadciśnienia

Opanowanie łagodnego nadciśnienia i tachykardii jest możliwe dzięki benzodiazepinom. Najlepiej przy tym opisano działanie diazepamu, tj. GABA-mimetyku. Wykazano, że działa hamująco na ośrodkowy układ nerwowy przez blokowanie układu adrenergicznego. Diazepam działa nie tylko uspokajająco, ale też może korygować łagodne nadciśnienie i tachykardię oraz zmniejszać gorączkę.

Jeżeli u chorego występuje ciężkie nadciśnienie w skojarzeniu z częstoskurczem, należy zastosować krótko działające β-blokery, np. esmolol. Nitroprusydek sodu ma znaczenie historyczne. Nie należy stosować długo działających środków, takich jak propranolol, gdyż może on nasilać nadciśnienie. Maskowanie częstoskurczu jest ponadto niekorzystne, ponieważ tachykardię można wykorzystać do śledzenia odpowiedzi na leczenie.

Jeżeli chory nadal jest pobudzony po zastosowaniu benzodiazepin (takich jak diazepam), można podać antagonistę serotoniny. Wykazano przy tym znaczną skuteczność cyproheptadyny i chloropromazyny w dużych dawkach. Zmniejszają one hipertermię i ogólną śmiertelność w ciężkim zespole serotoninowym (choć nie ma pełnych danych odnośnie cyproheptadyny).

Chloropromazyna w wysokich dawkach ma działanie znacznie obniżające ciśnienie tętnicze, dlatego nie powinna być stosowana w hipotensji. Chory powinien powstrzymać się od aktywności fizycznej w czasie leczenia, ponieważ każdy wysiłek może powodować skurcze mięśni i kwasicę mleczanową oraz nasilenie hipertermii.

Zespół serotoninowy – leczenie gorączki

W leczeniu gorączki stosuje się chłodzenie. Typowe środki przeciwgorączkowe, takie jak paracetamol nie są skuteczne, ponieważ gorączka w zespole serotoninowym ma podłoże w częstych skurczach mięśni szkieletowych. Paracetamol natomiast obniża temperaturę w mechanizmie ośrodkowym (ośrodek termoregulacji znajdujący się w podwzgórzu). W temperaturze 41^oC istnieje ryzyko śmierci.

Chory powinien być zaintubowany i mieć zaordynowane leki zwiotczające (wekuronium). Dantrolen, który jest stosowany w leczeniu hipertermii złośliwej, w zespole serotoninowym nie ma zastosowania. Rokowanie jest korzystne, jeśli w porę zastosujemy leczenie. Wskazane jest unikać kojarzenia leków serotoninergicznych. Ze względu na powszechne stosowanie środków serotoninergicznych, klinicyści powinni być wyczuleni na wczesne rozpoznawanie i leczenie zespołu serotoninowego, co może zapobiec znaczącej śmiertelności.