Doksorubicyna – działanie, dawkowanie, preparaty, przeciwwskazania

Doskorubicyna – działanie

Poszukiwanie związków przeciwnowotworowych z mikroorganizmów rozpoczęło się w latach 50. ubiegłego wieku. Szczep Streptomyces peucetius, wytwarzający jasnoczerwony barwnik okazał się mieć dobrą aktywność przeciwko nowotworom u myszy. Wyizolowany związek nazwano daunorubicyną i z powodzeniem zastosowano go w leczeniu ostrej białaczki i chłoniaka. Ze względu na ogromną kardiotoksyczność musiano dokonać modyfikacji genetycznych Streptomyces spp., a uzyskany związek nazwano doksorubicyną. Klasyfikuje się ją jako antybiotyk antracyklinowy (antracyklina) o działaniu przeciwnowotworowym.
Dokładny mechanizm działania doksorubicyny jest złożony i wciąż niejasny. Substancja oddziałuje z DNA hamując biosyntezę makrocząsteczkową poprzez tworzenie nieprawidłowych wiązań pomiędzy zasadami azotowymi DNA oraz hamowanie kluczowych enzymów syntezy DNA — topoizomerazy I i II Innym mechanizmem chlorowodorku doksorubicyny jest zdolność do generowania wolnych rodników, które indukują DNA i uszkadzają komórki błony komórkowej.

Przeczytaj też: DMSO (dimetylosulfotlenek) jako lek – wskazania, zastosowanie

Doskorubicyna – wskazania i zastosowanie

Chemioterapia z wykorzystaniem antracykliny stosowana w następujących wskazaniach:

• mięsaki tkanek miękkich i pochodzące z tkanki kostnej;
• ziarnica złośliwa;
• chłoniaki nieziarnicze;
• ostra białaczka limfoblastyczna;
• ostra białaczka szpikowa;
• rak tarczycy;
• rak piersi;
• rak jajnika;
• rak pęcherza moczowego;
• rak drobnokomórkowy płuc.

Zastosowanie leku daje wyraźne korzyści w leczeniu: szpiczaka mnogiego, raka endometrium oraz raka szyjki macicy. Powszechnie stosowane schematy zawierające doksorubicynę mogą obejmować np. adriamycynę, cyklofosfamid, bleomycynę prednizon i 5-fluorouracyl. Skuteczność chemioterapii w leczeniu przedoperacyjnym raka piersi wynosi 60– 80% chorych. Doksorubicyna podawana w monoterapii pozwala na uzyskanie remisji u około 30–50% chorych, zaś schematy wielolekowe zwiększają tą liczbę do 60–85% pacjentów.

Doskorubicyna – preparaty i dawkowanie

Najczęściej stosowaną postacią doskorubicyny w chemioterapii są wlewy (infuzje) dożylne oraz zastrzyki. Dawkowanie zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego (chpl) zależy od rodzaju guza, czynności serca i wątroby oraz jednoczesnego stosowania chemioterapii. Najczęściej zalecana dawka w monoterapii wynosi 60 – 75 mg/m² powierzchni ciała podawana co trzy tygodnie. Alternatywnie można stosować ją dożylnie w dawce 20 mg/m² przez trzy kolejne dni, raz na trzy tygodnie. W leczeniu skojarzonym lek dawkuje się na poziomie 30–60 mg/m2 pc. co 3–4 tyg. Ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z defektami układu sercowo-naczyniowego u pacjentów leczonych antracyklinami, dla poszczególnych związków z tej grupy wyznaczono maksymalne dawki kumulacyjne, których przekroczenie wiąże się z drastycznym wzrostem ryzyka kardiotoksyczności. Maksymalna dawka kumulacyjna doksurubicyny nie powinna przekraczać 550 mg/m².
Ze względu na skutki uboczne konwencjonalnej terapii doksorubicyną pojawiła się potrzeba opracowania formy liposomalnej o równej skuteczności i mniejszych skutkach ubocznych. Jedną z głównych zalet stosowania liposomów jako systemu dostarczania jest to, że fosfolipidy użyte do wytworzenia tych pęcherzyków są ekstrahowane ze źródeł naturalnych, takich jak żółtka jaja lub soja, a zatem są bezpieczne w organizmie. Ponadto regulując stopień nasycenia dwuwarstwy fosfolipidów można modyfikować stopień uwalniania substancji czynnej. Preparaty lecznicze z tą substancją (np. Doxorubicyn-Ebewe, Myocet) przeznaczone są do stosowania w lecznictwie zamkniętym, a ich cena jest wysoka i wynosi ok. 1000 zł.

Doksorubicyna – działania niepożądane i przeciwwskazania

Najbardziej istotnym działaniem niepożądanym ograniczającym stosowanie antracyklin jest kardiotoksyczność. Czynniki ryzyka zwiększające skutki uboczne obejmują wcześniejszą lub obecną chorobę serca, skrajny wiek, rasę, ekspozycję na napromienianie w okolicy śródpiersia. Kardiotoksyczność doksorubicyny jest ogólnie klasyfikowana jako ostra lub przewlekła. Jest to poważny problem podczas terapii, ponieważ może ograniczać dawkę. Obecnie w dobie indywidualizacji leczenia wydaje się, że również maksymalna dawka antracyklin powinna być oceniana dla każdego pacjenta z osobna, po uwzględnieniu występujących u niego czynników ryzyka uszkodzenia mięśnia sercowego. U pacjentów z ostrą toksycznością wywołaną zwykle występują zaburzenia rytmu, nieprawidłowe zmiany elektrokardiograficzne oraz ostre, ale odwracalne zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Zasadniczo objawy te występują w ciągu 24 godzin od infuzji, są samoograniczające i nie wydają się zwiększać ryzyka przyszłych zdarzeń sercowych. Doksorubicyna, tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Bardzo często występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, takie jak: wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka. U kobiet może powodować brak miesiączki i niepłodność w okresie stosowania produktu leczniczego. Ze względu na silne działanie jej stosowanie jest przeciwwskazane w ciąży i w okresie karmienia piersią.

Podjęto szereg wysiłków, aby poprawić profil toksyczności konwencjonalnych antracyklin, w tym opracowanie nowych analogów, stosowanie harmonogramów niskiej dawki, przedłużonego i ciągłego wlewu.