Antagoniści receptora angiotensyny II

Nadciśnienie tętnicze

Najczęstszą chorobą układu krążenia, na którą cierpi szacunkowo nawet do 50 % dorosłych osób w krajach rozwiniętych, jest nadciśnienie tętnicze. Ryzyko rozwinięcia się tego schorzenia wzrasta wraz z wiekiem, a po 50 roku życia obserwuje się bardzo gwałtowny skok zachorowań. Dzięki poznawaniu patomechanizmów prowadzących do wzrostu ciśnienia tętniczego możliwe jest wprowadzanie do lecznictwa nowych preparatów, różniących się między sobą mechanizmem działania.

O występowaniu nadciśnienia tętniczego możemy mówić, kiedy podczas pomiaru ciśnienia spoczynkowego, mierzonego zawsze w ściśle określonych warunkach, przekraczane są ogólnie przyjęte wartości. Wielkość ciśnienia charakteryzowana jest przez dwie wartości, wartość skurczową – tzw. górną, podawaną jako pierwszą oraz wartość rozkurczową – tzw. dolna, podawaną jako drugą. Obecnie przyjmuje się, że prawidłowa wartość ciśnienie skurczowego powinna wynosić poniżej 140 mmHg a rozkurczowego poniżej 90 mmHg. Do rozpoznania wystarczy, że w kilkukrotnie powtarzanych pomiarach tylko jedna z wyżej wymienionych wartości będzie wyższa niż zalecana. Wyróżnić można kilka podstawowych podziałów nadciśnienia w zależności od:

• tendencji utrzymywania – nadciśnienie chwiejne i utrwalone,
• szybkości powstawania – nadciśnienie łagodne i złośliwe,
• przyczyny występowania – nadciśnienie pierwotne i wtórne.

Nadciśnienie pierwotne

Nadciśnienie pierwotne, inaczej nazywane samoistnym, rozwija się kiedy dochodzi do zaburzeń w funkcjonowaniu jednego z czynników odpowiedzialnych za regulację ciśnienia tętniczego. Duże znaczenie w jego patogenezie ma czynnik dziedziczny, który odpowiedzialny jest za wady w obrębie transportu przez błonę jonów sodowych i wapniowych. Możliwe jest również wystąpienie wady enzymatycznej lub metabolicznej, która warunkuje nadmierną kurczliwość mięśnia sercowego.

Nadciśnienie wtórne

Nadciśnienie wtórne, nazywane jest objawowym, ponieważ występuje jedynie jako skutek innego schorzenia. Rozwój nadciśnienia obserwuje się w chorobach nerek (np. odmiedniczkowe zapalenie nerek, torbielowatość nerek, zwężenie tętnicy nerkowej), zaburzeniach gruczołów dokrewnych (np. nadczynność i niedoczynność tarczycy, zespół Cushinga, pierwotny hiperaldosteronizm, akromegalia), miażdżycy czy podczas stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych.

Nadciśnienie tętnicze to choroba rozwijająca się przez wiele lat i tylko regularne pomiary ciśnienia pozwolą na wczesne jej zauważanie i rozpoczęcie prawidłowego leczenia. Nieleczone nadciśnienie tętnicze może nieść ze sobą bardzo liczne konsekwencje zdrowotne. Powikłania narządowe mogące się rozwinąć w wyniku zbyt wysokiego ciśnienia to przerost lewej komory serca, który może w konsekwencji doprowadzić do choroby wieńcowej, zawału mięśnia sercowego lub arytmii. Zmiany zachodzące w obrębie tętnic nie są również obojętne dla naszego zdrowia. Niewydolność nerek, która może się rozwinąć w wyniku bagatelizowania choroby lub zbyt późnego jej zdiagnozowania, jest skutkiem zmian w tętniczkach nerkowych. Również w przebiegu retinopatii, która polega na uszkodzeniu siatkówki w oku, obserwuje się zaburzenia w wyglądzie tętnic. Tak groźne dla życia schorzenie jak udar, krwotoczny lub niedokrwienny, także jest skutkiem nieleczonego nadciśnienia.

Renina-angiotensyna-aldosteron

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) był jednym z pierwszych systemów endokrynnych, jaki opisano u człowieka. Wieloletnie badania nad budową poszczególnych składowych i ich mechanizmów działania, doprowadziły do poprawnego określenia ich roli w ludzkim organizmie. Dowiedziono, że w wyniku działania enzymu konwertującego angiotensynę I powstaje jej aktywna postać angiotensyna II, która jest jednym z najważniejszych regulatorów wydzielania przez korę nadnerczy aldosteronu. Aldosteron, to hormon powodujący zatrzymywanie sodu i zwiększanie objętości płynów wewnątrzkomórkowych. Opisanie tego układu było bardzo istotne podczas poznawania patomechanizmów wzrostu ciśnienia tętniczego. RAA za pośrednictwem angiotensyny II wywiera wpływ na układ sercowo-naczyniowy, a także uczestniczy regulacji ciśnienia tętniczego, zarówno doraźnie jaki i przewlekle. Badania mające na celu syntezę związków blokujących receptory dla angiotensyny II lub hamujące powstawanie jej samej doprowadziły do odkrycia w roku 1977 inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I). Substancje zaliczane do tej grupy pozwalają skutecznie kontrolować wartości ciśnienia tętniczego, a dodatkowo zapobiegają powikłaniom narządowym. Ich przyjmowaniu towarzyszą uciążliwe działania niepożądane takie jak uporczywy, suchy kaszel, a ponadto nie blokują one całkowicie powstawania angiotensyny II. Dlatego też kontynuowano poszukiwania leków skutecznie hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron i jednocześnie pozbawionych działań niepożądanych ACE-I. W ich wyniku powstała grupa leków nazywanych antagonistami receptorów dla angiotensyny II (ARB), potocznie nazywanych sartanami.

Mechanizm działania sartanów

Angiotensyna II powoduje wzrost ciśnienia tętniczego krwi poprzez oddziaływanie na receptor angiotensynowy AT1 zlokalizowany w naczyniach krwionośnych, mięśniu sercowym, nerkach i nadnerczach. Należy on do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G, które jest odpowiedzialne za regulowanie w komórce poziomu wtórnego przekaźnika. Kaskady reakcji, które są aktywowane pod jego wpływem prowadzą do wzrostu wewnątrzkomórkowego poziomu wapnia, co skutkuje zwężeniem naczyń. Angiotensyna II działając poprzez rec. AT1 może powodować przebudowę oraz przerost naczyń krwionośnych, włóknienie i przerost mięśnia sercowego, a także zaburzenia w mikrokrążeniu mózgowym i nerkowym. Sartany blokując receptor AT1 nie pozwalają na zwiększenie stężenia wapnia, a w konsekwencji na zwężenie naczyń krwionośnych. Kiedy receptor AT1 jest nieaktywny zwiększonemu pobudzeniu przez angiotensynę II ulega podjednostka AT2, która zwiększa wytwarzanie tlenku azotu, rozszerzającego naczynia krwionośne oraz hamuje mechanizmy zakrzepowe i zapalne w śródbłonku. Dodatkową korzyścią wynikającą z blokowania rec. AT1 jest wzmożona przemiana angiotensyny I i II w angiotensynę, która pobudzenie wytwarzanie tlenku azotu i dodatkowo prostaglandyn rozszerzających naczynia.

Antagoniści receptorów dla angiotensyny II

Pierwszym lekiem zaliczanym do grupy antagonistów receptorów dla angiotensyny II była salarazyna, której działanie obniżające ciśnienie tętnicze ograniczone było tylko do czasu, w którym trwał wlew dożylny leku. Ograniczało to więc jej stosowanie w przewlekłej terapii nadciśnienia, jednak mimo wad efekty jej stosowania były na tyle zadowalające, że kontynuowano badania nad preparatem, którego przyjmowanie nie byłoby tak ograniczone. W roku 1995 do użytku wprowadzony został losartan, a w dwa lata później zastosowanie kliniczne zyskał kolejny z sartanów, walsartan. Obecnie obok wymienionych wcześniej stosuje się jeszcze kandesartan, eprosartan, irbesartan i telmisartan. Wszystkie te substancje selektywnie blokują receptor AT1, charakteryzując się przy tym bardzo dużym powinowactwem, w wyniku czego nie oddziałują na inne receptory angiotensynowe. Najsilniejszym wiązaniem charakteryzuje się kandesartan, co w połączeniu z czasem jego dysocjacji od receptora czyni jego działanie najsilniejszym spośród dostępnych obecnie na rynku sartanów.

Lostaran

Losartan ze względu na fakt, że został wprowadzony do lecznictwa jako pierwszy jest najlepiej przebadany. Wiadomo, że ulega on w wątrobie przekształceniu do aktywnego metabolitu, który charakteryzuje się nawet 40-krotnie większą aktywnością farmakologiczną. Powoduje on zwiększenie stężenia reniny i angiotensyny II w osoczu praz zmniejszenie stężenia aldosteronu. Największą aktywność obserwuje się po około 3 tygodniach stosowania. Na uwagę zasługuje szczególne działanie losartanu, którego mechanizm nie został jeszcze do końca poznany. Tym działaniem jest obniżenie stężenia kwasu moczowego we krwi osób cierpiących na nadciśnienie pierwotne, dlatego też uzasadnione jest stosowanie tego leku z preparatami o działaniu moczopędnym. W Polsce podobnie jak w wielu innych krajach losartan występuje w samodzielnie i w połączeniu z hydrochlorotiazydem, jako preparat złożony.

Walsatran

Walsartan, drugi wprowadzony do lecznictwa, charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego długim okresem działania. Możliwe jest stosowanie go tylko raz dziennie ze względu na działanie hipotensyjne utrzymujące się nawet do 24 godzin. Po około 2 do 4 tygodni odnotowuje się maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego. Działanie to utrzymuje się również przy leczeniu długotrwałym. Po około 2 godzinach od podania występują pierwsze efekty, ale maksymalne działanie osiąga po upływie 4-6 godzin. Przyjmowanie go w czasie spożywania pokarmów może obniżyć jego wchłanianie o 40-50 %. Walsartan jest zarejestrowany jako preparat prosty, ale także jako złożony w połączeniu z hydrochlorotiazydem, jak w przypadku lasartanu.

Kandesartan

Kandesartan ze względu na złe wchłanianie z przewodu pokarmowego podawany jest w postaci proleku, który dopiero w ludzkim organizmie zostaje przekształcony do postaci aktywnej. W przeciwieństwie do innych leków z tej grupy wzrost stężenia angiotensyny II nie wpływa na jego oddziaływanie z receptorem AT1. Efekt hipotensyjny zauważalny jest już po 2 godzinach od podania doustnego, a po około 4 tygodniach występuje jego pełne działanie, utrzymujące się przy długotrwałym leczeniu. Podobnie jak we wcześniejszych przypadkach zalecane jest łączenie kandesartanu z małymi dawkami hydrochlorotiazydu.

Eprosartan

Eprosartan jako jedyny spośród sartanów hamuje dodatkowo aktywność układu adrenergicznego. Ze względu na fakt, że nie jest metabolizowany za pomocą cytochromu P450 nie istnieje ryzyko wystąpienia interakcji z innymi równocześnie przyjmowanymi lekami. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga już po około 3 godzinach od przyjęcia zalecanej dawki. Zazwyczaj podawany jest dwa razy dziennie.

Irbesartan

Irbesartan jest jednym z najbardziej wybiórczych antagonistów receptorów dla angiotensyny II. Trwające do 24 godzin efekty terapeutyczne można zauważyć już po upływie 3-6 godzin od podania. Natomiast przy terapii trwającej około 6 tygodni efekty hipotensyjne są najlepsze. Cięższe postacie nadciśnienia tętniczego powinny być leczone połączeniem irbesartanu z małą dawką diuretyku tizydowego.

Telmisartan

Telmisartan wykazuje pierwsze działanie już po 3 godzinach od zażycia pierwszej dawki, a utrzymuje się ono przez 24 godziny co pozwala kontrolować ciśnienie tętnicze przez całą dobę. Jest to bardzo istotne ponieważ najbardziej krytycznym okresem dla chorujących na nadciśnienie są godziny poranne. By osiągnąć maksymalne obniżenie ciśnienia konieczne jest stosowaniu telmisartanu przez okres 4 do 8 tygodni.

Należy pamiętać, że jednoczesne stosowanie innych leków hipotensyjnych może spowodować nasilenie ich działania. Zwiększone ryzyko hiperkaliemii (podwyższone stężenie potasu we krwi) dotyczy osób, które podczas terapii sartanami przyjmują również leki moczopędne oszczędzające potas lub preparatu potasu. Jednoczesne stosowanie sartanów i soli litu zwiększa ryzyko wzrostu w surowicy stężenia samego litu.

Przeciwwskazaniem do zażywania antagonistów receptora dla angiotensyny II są ciąża (działanie teratogenne na płód), obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub występująca hiperkaliemia.

Antagoniści receptora dla angiotensyny są preparatami dobrze tolerowanymi, których stosowanie jest bezpieczne, a co najważniejsze skuteczne, zarówno w monoterapii jak i przypadku leczenia skojarzonego. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, szczególnie po pierwszych dawkach leków, należą bóle i zawroty głowy oraz ogólne uczucie osłabienia. Zaletą sartanów w porównaniu do inhibitorów konwertazy angiotensyny jest dużo mniejsze ryzyko wystąpienia suchego kaszlu i obrzęku naczynioruchowego, jako jednych z objawów niepożądanych.