Leki hamujące krzepnięcie krwi z grupy antykoagulantów

Leki przeciwzakrzepowe a zaburzenia hemostazy

Wynikiem zaburzeń hemostazy może być rozwój zakrzepicy, w powstawaniu której uczestniczą głównie osoczowe czynniki krzepnięcia i fibrynolizy oraz płytki krwi. W leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych, oprócz leków trombolitycznych oraz pobudzających procesy fibrynolizy, zastosowanie znajdują leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe (antykoagulanty). Leki przeciwzakrzepowe zapobiegają, ponadto, powstawaniu zakrzepów, bądź tylko utrudniają i spowalniają ten proces. Oddziałują w sposób bezpośredni na czynniki krzepnięcia krwi albo jedynie zmniejszają ich produkcję w organizmie.

Farmakoterapia z użyciem antykoagulantów wymaga na ogół ścisłego monitorowania. Heparyny i inne leki o działaniu heparyn drobnocząsteczkowych nie powinny być stosowane zwłaszcza przy zwiększonej skłonności do krwawień (skaza krwotoczna, małopłytkowość), a często także w przypadku chorób i krwawień z przewodu pokarmowego, czy też ciężkich schorzeń narządowych (mózgu, wątroby, trzustki, nerek). Leki przeciwzakrzepowe wykorzystywane są szczególnie w leczeniu zakrzepicy żylnej, w tym wewnątrzsercowej oraz związanej ze sztucznymi zastawkami i naczyniami, ale również w zespole krzepnięcia wewnątrznaczyniowego rozsianego.

Leki przeciwzakrzepowe (antykoagulanty)

Heparyna standardowa (niefrakcjonowana, niedrobnocząsteczkowa)

Heparyna to wielocukier (mieszanina glikozaminoglikanów) o dużej masie cząsteczkowej, otrzymywany najczęściej z płuc wołu lub błony śluzowej jelit świńskich. Zwykle występuje w postaci soli sodowych, ale także magnezowych lub wapniowych. Wywiera silne natychmiastowe działanie przeciwkrzepliwie (antykoagulacyjne), głównie wskutek pośredniego aktywowania fizjologicznej antytrombiny III (naturalny antykoagulant silnie unieczynniający trombinę). Heparyna neutralizuje więc działanie trombiny a dodatkowo, w wyniku zahamowania czynnika Xa, hamuje jej tworzenie. Może się również wiązać z płytkami krwi, ale nie działa fibrynolitycznie. Aktywność tego związku wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (skrót: j.m.), a jego minimalna dawka umożliwiająca utrzymanie procesu niekrzepnięcia krwi wynosi 35 j.m./kg masy ciała. Heparyna wykazuje aktywność jedynie po podaniu pozajelitowym.

W lecznictwie zamkniętym stosowane są wstrzyknięcia i wlewy kroplowe ciągłe oraz iniekcje podskórne. Maksymalne działanie przeciwkrzepliwe po podaniu dożylnym pojawia się już po 10 minutach, zaś po wstrzyknięciu podskórnym po 2-4 godzinach. Dawkowanie heparyny uzależnione jest od tego, czy wymagane jest uzyskanie pełnego efektu przeciwzakrzepowego, czy jedynie zmniejszenie nadkrzepliwości. Przy czym istnieją dość znaczne różnice osobnicze dotyczące wrażliwości na jej działanie.

Heparyna znajduje zastosowanie w leczeniu głównie ostrej fazy rozwoju zakrzepów żylnych, tętniczych i wewnątrzsercowych, także w profilaktyce zakrzepicy (zapobieganie tworzeniu się zakrzepów przyściennych) i zatorów płucnych, w zabiegach chirurgicznych i diagnostycznych (chirurgia sercowo-naczyniowa, przeszczepy narządów, krążenie pozaustrojowe, transfuzje i dializy). W aptece dostępne są również preparaty proste i złożone z solą sodową heparyny (o działaniu przeciwzakrzepowym i przeciwzapalnym) do miejscowego użytku zewnętrznego. Maści i żele (bez recepty) stosowane są głównie wspomagająco w żylakach kończyn dolnych, a także w krwiakach, stłuczeniach i obrzękach oraz zakrzepowym zapaleniu żył powierzchniowych.

Postać farmaceutyczna: (Heparinum natricum): Rp – roztwór do wstrzyknięć (5000 j.m./0,2 ml, 25000 j.m./ml), roztwór do wlewów dożylnych (5000 j.m./ml) ; OTC – żel (250, 1000 i 2400 j.m./g), krem (300 j.m./g).

Co ważne, heparyna po podaniu dożylnym nie przenika przez łożysko ani do mleka matki, dlatego stanowi jedyny lek przeciwkrzepliwy stosowany w Polsce, który można podawać kobietom w ciąży (kategoria C). Poza tym przyspiesza rozkład histaminy i posiada właściwość hamowania reakcji odrzucania przeszczepów. Jednakże może również działać negatywnie, np. poprzez opóźnianie procesu gojenia ran czy też zmniejszanie odporności typu komórkowego. Powikłania wynikające ze stosowania heparyny to głównie krwawienia, trombocytopenia (małopłytkowość) oraz objawy alergiczne, natomiast po długotrwałym przyjmowaniu występuje podwyższone ryzyko rozwoju osteoporozy, hiperaldosteronizmu i wyłysienia. Istnieje jednak antidotum dla heparyny – siarczan protaminy, który podany dożylnie natychmiastowo neutralizuje jej działanie (1 mg unieczynnia działanie ok. 100 j.m. heparyny).

Heparyny drobnocząsteczkowe

Heparyny drobnocząsteczkowe to związki, które powstają przez depolimeryzację heparyny niefrakcjonowanej. Wywierają działanie przeciwzakrzepowe. Hamują głównie czynnik Xa (silniej od heparyny standardowej), słabiej trombinę oraz wykazują powinowactwo do antytrombiny III (ATIII). Podawane są przeważnie w głębokich wstrzyknięciach podskórnych do tkanki tłuszczowej (działanie natychmiastowe), ale też dożylnie lub do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego (zestawu do dializy), przy czym dawki lecznicze są dwukrotnie większe od tych stosowanych profilaktycznie. Zabrania się podań domięśniowych ze względu na ryzyko powstawania groźnych krwiaków. Heparyny drobnocząsteczkowe mają korzystniejsze właściwości farmakokinetyczne, a ponadto powikłania po ich stosowaniu (szczególnie małopłytkowość) występują rzadziej.

Wskazaniem do wykorzystania tych leków jest leczenie i zapobieganie żylnym chorobom zakrzepowo-zatorowym czy też terapia zakrzepicy żył głębokich. Powodują silny i długotrwały efekt przeciwzakrzepowy, dlatego mogą być podawane tylko raz dziennie. Jednakże w przypadku ich przedawkowania siarczan protaminy nie stanowi dostatecznie skutecznego antidotum. Chociaż należą do kategorii B leków stosowanych w ciąży, to ich wskazanie do przewlekłej antykoagulacji u kobiet ciężarnych jest niezarejestrowane w Polsce. Heparyny drobnocząsteczkowe często powodują działania niepożądane w postaci groźnych krwawień o różnej lokalizacji.

Stosowane postacie farmaceutyczne i dawki heparyn drobnocząsteczkowych (dostępne wyłącznie na receptę):

• Enoksaparyna (Enoxaparinum natricum) – roztwór do wstrzyknięć podskórnych (0,02 g/0,2 ml, 0,04 g/0,4 ml, 0,06 g/0,6 ml, 0,08 g/0,8 ml, 0,12 g/0,8 ml, 0,1 g/ml, 0,15 g/ml) – refundacji podlega enoksaparyna w trzech końcowych dawkach.
• Daltepatyna (Dalteparinum natricum) – roztwór do wstrzykiwań (2 500 j.m. (anty‑Xa)/0,2ml, 5 000 j.m. aXa/0,2ml, 7 500 j.m. aXa/0,3ml, 10 000 j.m. aXa/0,4ml, 12 500 j.m. aXa/0,5ml, 15 000 j.m. aXa/0,6ml, 18 000 j.m. aXa/0,72ml, 10 000 j.m./ml, 10 000 j.m./4ml) – wszystkie podlegają refundacji.
• Nadroparyna (Nadroparinum calcicum) – roztwór do wstrzyknięć podskórnych (2 850 j.m./0,3ml, 3 800 j.m./0,4ml, 5 700 j.m./0,6ml, 7 600 j.m./0,8ml, 9 500 j.m./ml, 11 400 j.m. Axa/0,6ml, 15 200 j.m. Axa/0,8ml, 19 000 j.m. Axa/ml) - refundowane.
• Parnaparyna (Parnaparinum natricum) – roztwór do wstrzyknięć podskórnych (3 200 j.m. aXa/0,3ml, 6 400 j.m. aXa/0,6ml).
• Bemiparyna (Bemiparinum natricum) – roztwór do wstrzyknięć (2 500 j.m. aXa/0,2ml, 3 500 j.m. antyXa/0,2ml, 5 000 j.m. aXa/0,2ml, 7 500 j.m. antyXa/0,3ml, 10 000 j.m. aXa/0,4ml).

Inhibitory czynnika Xa

Fondaparynuks (Fondaparinux)

Fondaparynuks to nowszy, syntetyczny lek przeciwzakrzepowy, który w sposób wybiórczy hamuje czynnik Xa poprzez selektywne wiązanie się z ATIII (nie wpływa jednak na trombinę – aktywny czynnik II krzepnięcia krwi). Stosowany jest w zastępstwie dla heparyn drobnocząsteczkowych. Fondaparynuks podaje się podskórnie, skąd całkowicie i szybko się wchłania, natomiast w zawale serca – w jednorazowej dawce dożylnej. Lek ten nie stwarza niebezpieczeństwa rozwoju trombocytopenii. Obecnie właściwie jedynym wskazaniem do jego stosowania jest profilaktyka przeciwzakrzepowa przy dużych operacjach ortopedycznych kończyn dolnych (takich jak operacje stawu biodrowego i kolanowego, złamania szyjki kości udowej). Częstymi działaniami niepożądanymi fondaparynuksu są krwotoki pooperacyjne i niedokrwistość.

Postać farmaceutyczna: Rp – roztwór do wstrzyknięć podskórnych (1,5 mg/0,3ml, 2,5 mg/0,5ml, 5 mg/0,4ml, 7,5 mg/0,6ml, 10 mg/0,8ml).

Heparynoidy

Heparynoidy - związki te działają podobnie do heparyny. Wykazują małe powinowactwo do ATIII, ale są aktywne wybiórczo w stosunku do czynnika Xa. Podaje się je w iniekcjach podskórnych, głównie w profilaktyce ostrej zakrzepicy żylnej w przypadku nietolerancji heparyny oraz u chorych z małopłytkowością poheparynową.

Danaparoid

Danaparoid to mieszanina glikozaminoglikanow nieheparynowych (siarczanów heparanu, dermatranu i chondroityny), otrzymywanych z błony śluzowej jelit wieprzowych, która ma podobny profil działania do fondaparynuksu. Danaparoid stosuje się w postaci soli sodowej. Nie jest jednak lekiem wykorzystywanym w Polsce.

Sulodeksyd (Sulodexidum)

Sulodeksyd stanowi mieszanina siarczanu heparanu i siarczanu dermatranu w stosunku 8:2, która hamuje czynnik Xa i agregację płytek krwi. Związek ten aktywuje również układ fibrynolityczny. Może być podawany dożylnie i domięśniowo, ale kontynuacja leczenia polega na stosowaniu postaci doustnej. Sulodeksyd wchłania się dobrze na całej długości przewodu pokarmowego. Często wywołuje jednak zawroty głowy, a także bóle w nadbrzuszu i bóle żołądka oraz biegunkę, nudności i wysypkę. Podawany jest w chorobach naczyń cechujących się podwyższonym ryzykiem powstania zakrzepicy. Przy przedawkowaniu tego leku zalecane jest podanie dożylne 1% siarczanu protaminy.

Postać farmaceutyczna:Rp - kapsułki miękkie (250 j. LSU), roztwór do wstrzyknięć (300 j. LSU/ml).

Rywaroksaban (Rivaroxabanum)

Rywaroksaban to lek zaliczany do nowszych doustnych antykoagulantów, wiąże się wysoce wybiórczo z aktywnym czynnikiem X, ale bez pośrednictwa ATIII. Nie wpływa na płytki krwi ani nie hamuje trombiny. Wchłania się bardzo dobrze i szybko. W wyższych dawkach bezwzględnie musi być przyjmowany podczas posiłku. Jest lekiem podlegającym refundacji w Polsce, we wszystkich stosowanych dawkach, w leczeniu zakrzepicy żył głębokich oraz profilaktyce nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, stanowiącej powikłanie ostrego stanu tego schorzenia, u osób powyżej 18 roku życia. Może powodować wiele działań niepożądanych, wśród najczęstszych wymienia się np.: krwotoki oczne, krwawienie z nosa, dziąseł i przewodu pokarmowego, krwioplucie czy krwiomocz.

Postać farmaceutyczna: Rp – tabletki powlekane (0,01, 0,015 i 0,02 g).

Bezpośrednie inhibitory trombiny

Hirudyna

Hirudyna to silny swoisty inhibitor trombiny (w przeciwieństwie do heparyny działa bez pośrednictwa antytrombiny), który dodatkowo hamuje reakcje aktywacji czynników krzepnięcia (V, VIII i XIII) i płytek krwi. Jej aktywność wyraża się w jednostkach antytrombinowych (j. AT). Hirudyna w sposób naturalny wydzielana jest przez gruczoły ślinowe pijawki lekarskiej. Podaje się ją dożylnie albo podskórnie w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy.

Rekombinowane hirudyny

Rekombinowane hirudyny otrzymywane są metodami inżynierii genetycznej. Również w sposób bezpośredni hamują trombinę.

Lepirudyna (Lepirudinum)

Ta rekombinowana hirudyna wytwarzana jest przez komórki drożdży. Podaje się ją początkowo w bolusie, a później w stałym wlewie dożylnym, głównie w powikłaniach zakrzepowych u chorych z trombocytopenią poheparynową oraz u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną, zawałem serca i innymi chorobami zakrzepowo-zatorowymi. Może powodować niepożądane krwawienia.

Postać farmaceutyczna:Rp – proszek do przygotowania roztworu do wstrzyknięć (0,02 i 0,05 g).

Desirudyna (Desirudinum)

Lek ten stosowany jestw profilaktyce powikłań zakrzepowo-wtórnych dotyczących żył głębokich kończyn dolnych. Desirudynę podaje się podskórnie, dwa razy dziennie, nawet przez 9-12 tygodni po zabiegu ortopedycznym.

Postać farmaceutyczna: Rp – proszek i rozpuszczalnik do iniekcji podskórnych (0,015 g).

Biwalirudyna (Bivalirudin)

Biwalirudyna jest podawanym dożylnie swoistym, odwracalnym inhibitorem trombiny o profilu działania podobnym do lepirudyny. Stosuje się ją jako zamiennik heparyny w przypadku przezskórnych zabiegów na tętnicach wieńcowych. Biwalirudyna może przywrócić przepływ wieńcowy po ostrym zawale serca. Lek ten powinien być stosowany raczej w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym lub klopidogrelem (nie daje z nimi niepożądanych interakcji). Bardzo często powoduje małe, niegroźne krwotoki.

Postać farmaceutyczna:Rp – koncentrat do sporządzenia roztworu infuzyjnego (0,25 g).

Inne pochodne hirudyny

Eteksylan dabigatranu to prolek, którego aktywnym metabolitem jest dabigatran. Lek ten w sposób bezpośredni hamuje aktywność trombiny. Skutecznością działania przeciwzakrzepowego dorównuje enoksaparynie. W dawkach 75 i 110 mg jest lekiem refundowanym w Polsce. Stosuje się go u osób dorosłych w celu zapobiegania powstawaniu skrzepów krwi w żyłach po przebytej operacji zastąpienia stawu biodrowego lub kolanowego protezą.

Postać farmaceutyczna:Rp –kapsułki twarde (0,075, 0,11 i 0,15 g).

Argatroban to syntetyczny analog hirudyny, podawany dożylnie zapobiegawczo i leczniczo w zakrzepicy u chorych z małoplytkowością poheparynową, który obecnie stracił jednak na znaczeniu.

Ludzka antytrombina III (Antithrombinum humanum)

Jest to fizjologiczny inhibitor układu krzepnięcia, którego synteza odbywa się w wątrobie. Ludzka ATIII po podaniu dożylnym, hamuje trombinę oraz aktywne czynniki krzepnięcia IX, X, XI i XII. Stosowana jest w lecznictwie zamkniętym w celu zapobiegania i leczenia zaburzeń zakrzepowych oraz zakrzepowo-zatorowych towarzyszących wrodzonym lub nabytym niedoborom antytrombiny III. Rzadko powoduje reakcje nadwrażliwości.

Postać farmaceutyczna:Rp – proszek do wlewów kroplowych (500 i 1000 j.m.), liofilizat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzyknięć (50 i 500 j.m./ml).

Antagoniści witaminy K – pochodne 4-hydroksykumaryny

Leki tej grupy hamują zależną od witaminy K biosyntezę w wątrobie czynników krzepnięcia II, VII, IX i X (zmniejszają ich stężenie w osoczu i aktywność biologiczną). Działają pośrednio, pozwalają m.in. przedłużyć czas protrombinowy. Wchłaniają się dobrze z postaci doustnych, wiążą się w bardzo wysokim stopniu z białkami osocza, ale efekt po ich zastosowaniu nie pojawia się natychmiast. Wskazane są leczniczo w stanach zakrzepowo-zatorowych (kontynuacja leczenia heparyną lub lekami trombolitycznymi) oraz w długotrwałej profilaktyce zakrzepowo-zatorowej w obrębie tętnic i żył. Terapia doustnymi antykoagulantami może trwać wiele miesięcy a nawet lat, a ich dawkowanie powinno być dobierane indywidualnie. Powikłania krwotoczne, przy prawidłowym stosowaniu, pojawiają się względnie rzadko. Leki te przenikają jednak przez łożysko i do mleka matki (prawdopodobne działanie teratogenne na płód), dlatego nie należy stosować ich u kobiet w ciąży.

Acenokumarol (Acenocoumarolum)

Ta syntetyczna pochodna hydroksykumaryny to najczęściej stosowany w Polsce doustny lek antykoagulacyjny. Acenokumarol jest bezwzględnie przeciwwskazany dla kobiet w ciąży, ponieważ wykazuje działanie teratogenne na płód (kategoria X).

Postać farmaceutyczna:Rp – tabletki (4 mg).

Warfaryna (Warfarinum natricum)

Stosowana jest najczęściej przy nietolerancji na acenokumarol oraz w niestabilności wskaźnika aktywności protrombiny (INR). Ma średnio długi czas działania.

Postać farmaceutyczna:Rp – tabletki (3 i 5 mg).

Dikumarol (Dicoumarolum)

Dikumarol to silnie toksyczna pochodna kumaryny, lek przeciwzakrzepowy wpływający na zahamowanie syntezy protrombiny. Ma długotrwałe działanie. Jest skuteczny w zakrzepowym zapaleniu naczyń krwionośnych oraz w niektórych postaciach choroby niedokrwiennej serca.

Fenoprokumon (Phenprocoumonum)

Ten antagonista witaminy K dodatkowo hamuje czynnik VIII. Jest lekiem długo działającym, który istotnie osłabia przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

Leki defibrynujące

Leki defibrynujące są to oczyszczone frakcje jadów niektórych węży (głównie ankrod, batroksobina), które wykazują działanie trombinopodobne oraz zmniejszają stężenie fibrynogenu w osoczu krwi (zawierają enzymy rozkładające fibrynogen). Podawane są w iniekcjach. Wpływają na zmniejszenie lepkości krwi oraz przedłużenie czasu jej krzepnięcia. Zapobiegają rozprzestrzenianiu się zakrzepicy oraz ponownemu powstawaniu zakrzepów. Wskazane są w leczeniu przeciwzakrzepowym u chorych z małoplytkowością poheparynową.