Cefalosporyny I, III generacji, wskazania, działania niepożądane

Mechanizm działania cefalospory

Przy wyborze odpowiedniego, najlepszego chemioterapeutyku bardzo ważny jest typ jego działania przeciwbakteryjnego. Powszechnie rozróżnia się dwa takie typy:

• bakteriostatyczne,
• bakteriobójcze.

Antybiotyk charakteryzujący się działaniem bakteriostatycznym nie skutkuje wobec drobnoustrojów znajdujących się w fazie spoczynku, hamuje jedynie ich wzrost. Natomiast działające bakteriobójczo niszczą drobnoustroje zarówno w ich fazie spoczynku jak i w fazie namnażania. Oczywiste więc się wydaje, że pożądanym jest aby stosowany chemioterapeutyk wykazywał działanie bakteriobójcze.

Cefalosporyny, tak jak wszystkie antybiotyki zaliczane do grupy β-laktamów, hamują budowy ściany komórkowej bakterii. Taki sam mechanizm mają również cykloseryna, wankomycyna i teikoplanina. By go zrozumieć należy zapoznać się z samą budową ściany komórkowej.

Jej podstawowym składnikiem jest muramina, która jest peptydoglikanem powstającym w wielostopniowej syntezie z dwóch aminocukrów. Pod wpływem enzymu transpeptydazy tworzą się w cząsteczce muraminy połączenia z oddzieleniem jednej cząsteczki aminokwasu, D-alaniny.

Antybiotyki β-laktamowe mają zdolność nieodwracalnego hamowania tego procesu przez unieczynnianie transpeptydazy. Charakteryzują się stosunkowo małą toksycznością, co wynika z braku powinowactwa do komórek gospodarza. Łączenie cząsteczek muraminy przebiega z udziałem jeszcze dwóch enzymów, karboksypeptydazy i endopeptydazy, których aktywność również jest zmieniana pod wpływem tych antybiotyków. Rozpad komórek bakteryjnych następuje w wyniku dwóch procesów:

• biernego mechniczno-osmotycznego,
• zwiększania aktywności enzymów warunkujących procesy samozniszczenia bakterii (tzw. enzymy autolityczne).

Nasilona aktywność tych ostatnich jest skutkiem hamowania przez β-laktamy inhibitorów hydrolaz, które mają za zadanie łączyć się z enzymami autolitycznymi lub hamować ich dostęp do ściany komórkowej bakterii. W konsekwencji bakterie wykazują wówczas obniżoną inwazyjność.

Wszystkie enzymy omówione powyżej uznawane są za receptory dla antybiotyków β-laktamowych i nazywane są białkami wiążącymi penicyliny (PBP). Każdy z antybiotyków zaliczanych do tej grupy charakteryzuje się innym stopniem powinowactwa do wymienionych receptorów, dlatego też dostrzegalne są różnice w ich farmakokinetyce.

Przeczytaj też: Bioracef – wskazania do stosowania

Oporność na antybiotyki β-laktamowe

Coraz częściej dochodzi do nadużywania antybiotyków oraz ich niewłaściwego stosowania, co powoduje szerzenie się na całym świecie oporności drobnoustrojów. Jest to zjawisko jak najbardziej naturalne wśród drobnoustrojów, ponieważ w momencie wprowadzenia środka o działaniu przeciwbakteryjnym daje im ono możliwość obrony. Niebezpieczeństwo narasta w momencie, kiedy bakterie jak dotąd wrażliwe na daną grupę antybiotyków stają się na nią oporne, a dzieje się tak w wyniku wymiany materiału genetycznego między szczepami danego gatunku, a nawet między gatunkami.

Antybiotykooporność może stanowić zagrożenie dla ludzkiego życia, ponieważ leczenie z wykorzystaniem zwykle stosowanych schematów jest wówczas nieskuteczne, wydłuża proces zdrowienia i zwiększa ryzyko śmierci. Szczególnie niebezpieczne jest zjawisko wielolekowej oporności, rozwijające się zazwyczaj w środowiskach szpitalnych, ale zdarzają się już przypadki zachorowań pozaszpitalnych.

Rozwój lekooporności na antybiotyki β-laktamowe związany jest z wytwarzaniem przez bakterie enzymów nazywanych β-laktamazami, które są odpowiedzialne za rozkład określonej podgrupy tych antybiotyków (np. penicylinazy, cefalosporynazy). Zmianie może ulegać także miejsce docelowego działanie leku (czyli PBP) lub budowa błony zewnętrznej, która będzie uniemożliwiała wnikanie antybiotyku do miejsca jego docelowego działania. Pojawił się też problem wytwarzania przez bakterie β-laktamaz o rozszerzonym zakresie działania, które mogą rozkładać kilka podgrup jednocześnie, np. penicyliny, monobaktamy i cefalosporyny.

Bardzo ważna w zapobieganiu rozwojowi lekooporności jest racjonalna antybiotykoterapia. Nie powinno się przyjmować tych leków na „wyrost”, kiedy dokucza nam zwykłe przeziębienie, ponieważ jego podłożem jest infekcja wirusowa, której antybiotyki nie leczą. Nie wolno również zażywać antybiotyków, które zostały z poprzedniej kuracji. To lekarz powinien decydować czy zastosowanie antybiotyków w danej sytuacji jest konieczne.

Cefasporyny I generacji

Powszechnie przyjęto, że cefalosporyny dzielą się na cztery podstawowe grupy, które wykazują różnice w zakresie działania przeciwbakteryjnego, właściwości farmakokinetycznych oraz w zakresie działań niepożądanych. Pod względem chemicznym są pochodnymi kwasu 7-aminocefalosporanowego (7ACK). Dodatkowo obok podziału opisanego powyżej istnieje jeszcze inny, ze względu na sposób podania leku, doustnie lub pozajelitowo. Stosowane są jako leki pierwszego rzutu w zapaleniu płuc, zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych i rzeżączce.

Cefalosporyny I generacji wykazują podobny zakres działania jak aminopenicyliny i penicyliny izoksazolowe. Mniejszą skuteczność działania niż aminopenicyliny mają w stosunku do enterokoków i H. influenzae, ale bardziej skuteczne są, gdy mamy do czynienia z zakażeniem pałeczkami zapalenia płuc. Z reguły bakterie Gram-dodatnie są bardzo wrażliwe na wszystkie cefalosporyny.

• Szczególną aktywność cefalosporyn I generacji obserwuje się w stosunku do Gram-dodatnich ziarenkowców Streptococcus i Staphylococcus.
• W przypadku tej generacji jest ona nieskuteczna w leczeniu zakażeń pałeczkami ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa), gatunkami Proteus i Enterobacter.

Ogólnie można powiedzieć, że ich działanie na bakterie Gram-ujemne jest dużo słabsze niż na Gram-dodatnie. Mimo skueczności in vitro w leczeniu salmonellozy w praktyce nie znalazły one zastosowania w tym schorzeniu. Ze względu na dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego do doustnych cefalosporyn I generacji dostępnych w Polsce zaliczane są cefaleksyna, cefradyna i cefadroksyl. Występują w postaci tabletek, kapsułek oraz proszków i granulatów do sporządzenia zawiesiny.

Złe wchłanianie z przewodu pokarmowego cefazoliny wymusiło niejako stosowanie jej pozajelitowo. Na rynku jest dostępna w postaci proszku do przygotowania roztworu do iniekcji dożylnych lub domięśniowych.

Dawkowanie

Zaleca się podawać je co 4 do 6 godzin w dawkach nie mniejszych niż 4 g, ale nie przekraczających 12 g na dobę.

Wskazania

Podstawowym wskazaniem do stosowania cefalosporyn I generacji są zakażenia spowodowane przez pałeczkę zapalenia płuc (Klebsiella pneumoniae), a w ciężkich zakażeniach łączy się je z gentamycyną. Stanowią alternatywę dla penicylin w przypadku zakażeń dróg moczowych u osób uczulonych oraz przy zakażeniach szczepami wytwarzającymi penicylinazy, które są oporne na aminopenicyliny i benzylopenicylinę. Żaden z wymienionych w tej grupie leków nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Cefalosporyny II generacji

Cefalosporyny II generacjicharakteryzują się dużo większą aktywnością niż te zaliczane do poprzedniej grupy, ale jednocześnie dużo wyraźniejsze są też różnice w zakresie działania poszczególnych substancji. W Polsce z pośród stosowanych doustnie dostępne są cefaklor i aksetyl cefuroksymu, a z podawanych pozajelitowo cefuroksym (przenika do ośrodkowego układu nerwowego) i cefamandol.

Cefalosporyny pozajelitowe II generacji charakteryzują się szerszym zakresem działania przeciwko bakteriom Gram-ujemnym, a na Gram-dodatnie nieco słabiej niż I generacja działa cefuroksym.

Cefamandol

Cefamandol uznawany jest za najsilniejszy z wszystkich zaliczanych do tej generacji leków (łącznie z tymi, które nie mają rejestracji w Polsce) i dlatego też wykorzystywany jest w leczeniu ciężkich zakażeń, wyjątek stanowi zapaleni opon mózgowo-rdzeniowych, ponieważ nie ma on zdolności do pokonywania bariery krew-mózg.

W przypadku zakażeń opornym na aminopenicyliny szczepem Haemophilus influenzaecefamandol uznawany jest za lek z wyboru. Czasami po podaniu dożylnym można zaobserwować zakrzepowe zapalenie żył i odczyny skórne.

Wskazania

Zakres działania doustnych leków II generacji pokrywa się z tym dla doustnych cefalosporyn I generacji, jednak charakteryzują się one zwiększoną aktywnością. Wskazaniami do ich stosowania są:

• zakażenia dróg oddechowych wywołane przez bakterie oporne na aminopenicyliny, co ważne skuteczne są również w przypadku zakażeń wewnątrzszpitalnych,
• leczenie rzeżączki opornej na penicylinę,
• zakażenia dróg moczowych i nerek, które są spowodowane przez bakterie Gram-ujemne, głównie z gatunku Proteus.

Ciężkie stany zapalne kości, dróg rodnych lub wsierdzia też są wskazaniem do zastosowania cefalosporyn II generacji. Podobnie jak poprzednia generacja występują one w postaci tabletek, granulatu do sporządzenia zawiesiny i proszku do przygotowania roztworu do wstrzykiwań.

Cefalosporyny III generacji

Najbardziej zróżnicowaną pod względem właściwości i zakresu działania jest III generacja cefalosporyn. Doustne antybiotyki należące do tej grupy dostępne obecnie w Polsce to cefiksym, ceftibuten i proksetyl cfpodoksymu, a ze stosowanych pozajelitowo cefotaksym, ceftazydym i ceftriakson.

Zakres ich działanie obejmuje zarówno bakterie Gram-dodatnie, jednak działają słabiej niż poprzednio omówione generacje, jak i Gram-ujemne, wobec których charakteryzują się zwiększoną aktywnością.

• Szczególnie aktywne są w stosunku do pałeczek ropy błękitnej, także tym opornym na aminoglikozydy. Najsilniejsze działanie wobec Pseudomonas aeruginosa wykazuje ceftazydym, a najsłabsze mimo długie okresu półtrwania, ceftriakson.
• Różnice pomiędzy poszczególnymi lekami dotyczą również skuteczności wobec dwoinkom rzeżączki wytwarzającym β-laktamazę. Najsilniej działa w zakażeniach tego typu cefotaksym, a pozostałe cefalosporyny tej generacji już dużo słabiej.
• Z właściwości kinetycznych, które różnią poszczególne leki jest zdolność do przenikania do ośrodkowego układu nerwowego. Skuteczne w leczeniu zapalenia opon mózgowych i mózgu są cefotaksym i ceftriakson.

Cefalosporyny IV generacji

Najmniej liczną grupą są cefalosporyny IV generacji, do których w Polsce zalicza się jedynie cefepim. Jest to lek przeznaczony do podania pozajelitowego, podobnie jak cefpirom niedostępny w naszym kraju. Może być stosowany zarówno domięśniowo jak i dożylnie. Charakteryzuje się bardzo szerokim zakresem działania, który obejmuje głównie bakterie Gram-ujemne (Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis i Pseudomonas aeruginosa), ale także bakterie Gram-dodatnie (Staphylococcus ureus, Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes).

Klinicznie wykorzystuje się go w przypadku ciężkich, zagrażających życiu zakażeń szpitalnych, które wywołane są przez szczepy oporne na inne antybiotyki β-laktamowe. U dorosłych podawany jest dożylnie w dawce od 1 do 2 g co 12 godzin, a w ciężkich zakażeniach nawet co 8 godzin, przez okres 7 do 10 dni. U dzieci dawkę ustala się ze względu na masę ciała i przyjmuje się 50 mg na każdy kilogram. Podanie następuje co 8 lub 12 godzin.

Podsumowując cefalosporyny są antybiotykami o bardzo szerokim spektrum działanie, ale mimo to nie działają na takie bakterie jak Listeria monocytogenes, Legionella, Mycoplasma i Chlamydia. Głównymi wskazaniami klinicznymi dla tej grupy są:

• pozaszpitalne zapalenie płuc,
• zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,
• zakażenia przenoszone drogą płciową,
• bakteryjne zapalenie wsierdzia,
• gorączka u chorych z neutropenią,
• profilaktyka zakażeń związanych z zabiegami chirurgicznymi.

Czytaj również: Szpitalne zapalenie płuc (SZP) – przyczyny, leczenie, rokowanie

Działania niepożądane cefalosporyn

Mimo, że cefalosporyny powszechnie uznawane są za mało toksyczne, podczas ich stosowania mogą wystąpić objawy niepożądane, które czasami charakteryzują się poważnym przebiegiem.

• Podobnie jak pozostałe β-laktamy mogą wywoływać reakcje uczuleniowe, jednak w porównaniu do penicyliny są one dużo mniej nasilone. Reakcje te objawiają się:
  • eozynofilią,
  • stanem gorączkowym,
  • odczynem skórnym,
  • sporadycznie może dojść do rozwoju wstrząsu anafilaktycznego.
• Terapii mogą towarzyszyć zaburzenia hematologiczne (małopłytkowość, eozynofilia i rzadko niedokrwistość hemolityczna) i krzepnięcia krwi.
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego najczęściej manifestują się nudnościami i wymiotami, biegunką ze względu na zwiększone wydzielanie żółci i zapalenie jelita grubego.
• Niekiedy przyjmowaniu cefalosporyn mogą towarzyszyć objawy ośrodkowe w postaci bólów i zawrotów głowy oraz ogólnego uczucia zmęczenia. Po podaniu dużych dawek antybiotyku, w wyniku pokrywania czerwonych krwinek kompleksem cefalosporyny z globuliną może dojść do ich zlepiania się pod wpływem osocza krwi baraniej, taką reakcję nazywa się dodatnim odczynem Coombsa. Ze względu na ich miejscowe działanie drażniące po podaniu domięśniowym pacjent odczuwa silny ból, a czasami mogą pojawić się na skórze jałowe ropnie.
• Natomiast podanie dożylne niesie ze sobą ryzyko zakrzepowego zapalenia żył, a uszkodzenie układu nerwowego może nastąpić podczas podania do płynu mózgowo-rdzeniowego.
• Spożycie alkoholu podczas terapii cefalosporynami może wywołać rozwój reakcji disulfiramowej, której głównymi objawami są zaczerwienie twarzy, uczucie gorąca, nudności i wymioty oraz duszność i tachykardia.
• Podczas jednoczesnego przyjmowania cefalosporyn i antybiotyków aminoglikozydowych, leków moczopędnych, wankomycyny lub też innych, które mogą być neurotoksyczne zwiększa się ryzyko uszkodzenia nerek i rozwoju śródmiąższowego zapalenia nerek. Terapia cefalosporynami może skutkować fałszywie dodatnimi wynikami testów na obecność glukozy w moczu wykonywanymi metodami redukcyjnymi.

Czytaj również: Clostridium difficile – przyczyny, objawy, leczenie zakażenia