Aminopenicyliny

Mechanizm działania aminopenicylin

Aktywność przeciwbakteryjna danego leku jest decydująca podczas wyboru schematu leczenia, ale równie ważne są parametry farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, które również mają wpływ na jego skuteczność. Sposób działania antybiotyków pozwala nam podzielić je na te, które charakteryzują się działaniem bakteriostatycznym, mają zdolność zahamowania wzrostu bakterii i wykazują działanie bakteriobójcze, polegające na zabiciu bakterii odpowiedzialnych za rozwijający się stan chorobowy. Wielkością, która charakteryzuje aktywność bakteriobójczą, jest najmniejsze stężenie bakteriobójcze (MBC), które wyraża się jako najmniejsza ilość leku, jaka jest wymagana, by zabić określoną populację bakterii pochodzących z danego gatunku.

Aminopenicyliny zaliczane są do dużej rodziny antybiotyków β-laktamowych, w skład której wchodzą:

• pozostałe penicyliny,
• monobaktamy,
• cefalosporyny,
• karbapenemy.

Elementem wspólnym wszystkich tych leków, który pozwolił na ich sklasyfikowanie w ramach jednej grupy, jest pierścień β-laktamowy, który jest odpowiedzialny za ich działanie przeciwbakteryjne. W przypadku, kiedy ciągłość tego pierścienia zostaje naruszona, leki tej grupy tracą swoje działanie. Aminopenicyliny, tak jak wszystkie β-laktamy, działają na poziomie ściany komórkowej, która jest miejscem docelowego działania również dla glikopeptydów. Synteza tej struktury, zapewniającej komórce sztywność i wytrzymałość, przebiega w kilku etapach, w których uczestniczą różne enzymy.

β-laktamy działają poprzez zahamowanie procesu tworzenia ściany komórkowej. Jednak mogą to spowodować na kilku etapach, w zależności od tego, jaki enzym zostanie przez nie zablokowany. Najczęściej działanie to dotyczy enzymu nazywanego transpeptydazą, która jest odpowiedzialna za łączenie się ze sobą dipeptydów w cząsteczce muraminy. Podczas kuracji aminopenicylinami stwierdza się nieodwracalne zahamowanie tego etapu syntezy.

Zaobserwowano również zmiany w aktywności dwóch innych enzymów, które uczestniczą w łączeniu się cząsteczek muraminy – są to karboksypeptydaza i endopeptydaza. W konsekwencji tych zmian dochodzi do nagromadzenia wewnątrz komórki nukleotydów, które zawierają urydyno-5-pirofosforan i pochodne kwasu muraminowego (N-acetylowe). Hydrolaza muraminy to enzym autolityczny odpowiedzialny za rozpad komórki bakteryjnej, jednak w komórce występują różnego rodzaju inhibitory tych enzymów (np. kwas lipoteichowy), które spełniają funkcje ochronne bakterii. Aminopenicyliny mogą dezaktywować te inhibitory, co powodowałoby zwiększenie intensywności procesów autolitycznych przy jednoczesnym zmniejszeniu inwazyjności bakterii danego szczepu.

Stopień powinowactwa antybiotyku do określonego receptora warunkuje siłę jego wiązania z miejscem docelowego działania. W przypadku wszystkich antybiotyków β-laktamowych przez pojęcie "receptory" rozumie się białka wiążące penicyliny (PBP), którymi są opisane powyżej enzymy białkowe.

Bakteryjna oporność na antybiotyki

Współczesna antybiotykoterapia napotyka coraz większe trudności w związku z systematycznie narastającą opornością bakterii. Oporność na określoną grupę może wynikać z naturalnie posiadanych właściwości danego szczepu lub może być nabywana w wyniku różnych zmian genetycznych. Przykładem bakterii opornej na antybiotyki β-laktamowe, która nabyła oporność na drodze mutacji, jest dwoinka zapalenia płuc ( Streptococcus pneumoniae ).

Najczęściej mechanizm oporności drobnoustrojów na aminopenicyliny wynika ze zdolności wytwarzania przez nie enzymów nazywanych β-laktamazami. W wyniku działania tego enzymu dochodzi do hydrolitycznego rozkładu leku, co jest jednoznaczne z jego inaktywacją. Niepokojący jest fakt, że coraz więcej bakterii nabywa taki typ oporności, co z kolei powoduje, że β-laktamy, uznawane za najbardziej bezpieczne wśród antybiotyków, stopniowo stają się bezużyteczne, ponieważ leczenie z ich użyciem nie przynosi efektów.

W przypadku aminopenicylin (penicylin o szerokim zakresie działania) możliwe jest zastosowanie ich połączenia z substancjami, które posiadają zdolność nieodwracalnego wiązania się z penicylinazami. W ten sposób skutecznie uniemożliwiają tym enzymom rozkład stosowanego antybiotyku. Substancje zaliczane do tej grupy nazywane są ogólnie inhibitorami β-laktamaz, a klinicznie wykorzystywane są obecnie trzy związki:

• kwas klawulanowy, który jest preparatem w pełni naturalnym,
• sulbaktam,
• tazobaktam (nie występuje w połączeniach z aminopenicylinami), który otrzymywany jest na drodze syntezy chemicznej.

W wyniku skojarzenia antybiotyku z inhibitorem możliwe jest jego przenikanie do komórki bakteryjnej i niezakłócone wiązanie się receptorem (PBP). Cały proces zachodzi dzięki nieodwracalnemu związaniu się cząsteczki penicylinazy z inhibitorem, który staje się w ten sposób całkowicie nieaktywny. Często można spotkać się z określeniem inhibitorów jako "cząsteczek samobójców", ponieważ jego cząsteczka rozpada się po rozerwaniu przez penicylinazę pierścienia β-laktamowego.

Penicylina a aminopenicyliny

Dzięki wyizolowaniu w 1959 r. kwasu 6-aminopenicylanowego, stanowiącego podstawowy składnik cząsteczki penicyliny, stało się możliwe otrzymywanie drogą syntezy chemicznej nowych cząsteczek penicylin półsyntetycznych. Wprowadzenie do pierwotnej jednostki budulcowej różnych podstawników umożliwiło otrzymanie nowych leków, charakteryzujących się powiększonym zakresem działania przeciwbakteryjnego.

Wśród otrzymanych w ten sposób związków są dwa zaliczane do aminopenicylin: ampicylina i amoksycylina. Za związek modelowy uznaje się ampicylinę (penicylina α-benzylowa), która w porównaniu do benzylopenicyliny ma dużo szerszy zakres działania.

Odnosząc się do związku wyjściowego, zakres ten obejmuje dodatkowo enterokoki, zaliczane do bakterii Gram-dodatnich, a także wiele spośród bakterii Gram-ujemnych. Charakterystyczne jest również dużo silniejsze działanie na bakterie z rodzaju:

• Salmonella spp.,
• Shigella spp.,
• Haemophilus influenzae (odpowiada za zakażenia układu oddechowego i opon mózgowo-rdzeniowych),
• Proteus mirabilis (wywołuje głównie zakażenia układu moczowego),
• Escherichia coli (pałeczka okrężnicy),
• Bordetella pertussis (pałeczka krztuśca).

Zakres działania amoksycyliny pokrywa się w całości z zakresem związku modelowego dla tej grupy.

Różnice pomiędzy lekami dotyczą farmakokinetyki. Ampicylina dość wolno wchłania się z przewodu pokarmowego – w granicach 50%, a wchłanianie amoksycyliny może osiągać poziom 85–97%. By uzyskać lepsze wchłanianie ampicyliny, można zastosować jej estry (bakampicylina, piwampicylina i talampicylina), które po podaniu rozpadają się na ampicylinę i odpowiedni kwas. W odróżnieniu od pozostałych penicylin tylko w niewielkim stopniu wiążą się z białkami w surowicy.

Dawkowanie ampicyliny i amoksycykliny

Ampicylina ma zdolność penetrowania do ośrodkowego układu nerwowego, ale tylko w momencie, kiedy toczy się tam proces zapalny. Antybiotyki zaliczane do tej grupy eliminowane są głównie przez nerki, ale mimo to w przypadku niewydolności nerek należy zredukować dawkę tylko w niewielkim stopniu. Wspomniane wcześniej inhibitory β-laktamaz łączą się z aminopenicylinami w następujący sposób:

• ampicylina z sulbaktamem,
• amoksycylina z kwasem klawulonowym.

Warto zaznaczyć, że sama ampicylina, jak i skojarzona z inhibitorem, występuje jedynie w formie proszku do sporządzenia roztworu przeznaczonego do wstrzyknięć lub wlewów.

Dawka samego antybiotyku może wynosić:

• od 0,25 g do 2,0 g,
• w połączeniu z sulbaktamem 0,5 g, 1,0 g lub 2,0 g, przy czym inhibitor występuje wówczas w ilości 0,25 g, 0,5 g i 1,0 g.

W przypadku amoksycyliny dostępność postaci jest dużo większa i obejmuje ona zarówno tabletki powlekane, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, jak i granulaty i proszki przeznaczone do przygotowania zawiesiny doustnej. Możliwe jest również przygotowanie roztworu do wstrzyknięć. Dawka amoksycyliny w preparatach dostępnych na rynku waha się:

• od 0,25 g do 1,0 g,
• w połączeniu z inhibitorem do 0,875 g; kwas klawulanowy może występować w ilości do 0,625 g, jednak najczęściej jego dawka wynosi 0,125 g.

Dawkowanie antybiotyków zawsze musi być ściśle przestrzegane. W przypadku dzieci dawka ustalana jest na podstawie masy ciała. Amoksycylinę przyjmuje się zazwyczaj doustnie co 8 lub 12 godzin. Kiedy natomiast leczenie dotyczy ciężkich zakażeń, takich jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub posocznica, zalecane jest pozajelitowe podanie ampicyliny w krótkich wlewach nawet do 20 g na dobę. Okres trwania terapii antybiotykowej ustala lekarz, jednak zazwyczaj przyjmuje się, że powinna ona trwać od 5 do 7 dni.

Zastosowanie kliniczne i działania niepożądane aminopenicylin

Wskazania do stosowania aminopenicyliny obejmują zakażenia:

• dróg moczowych, zarówno podostre, jak i ostre (szczególnie odmiedniczkowe zapalenie nerek wywołane przez enterokoki),
• dróg oddechowych,
• dróg żółciowych
• tkanek miękkich.

Ampicylina znalazła szczególne zastosowanie w przypadku ciężkich zakażeń, zagrażających życiu. Zalicza się do nich:

• zapalenie opon mózgowych i zapalenie płuc wywołane przez bakterie z rodzaju Haemophilus influenzae,
• enterokokowe zapalenie wsierdzia,
• posocznica.

Wskazana jest również w leczeniu listeriozy i krztuśca.

Ogólnie przyjęto, że antybiotyki charakteryzujące się szerokim zakresem działania przeciwbakteryjnego, a takimi są aminopenicyliny, stosuje się w ciężkich zakażeniach wywołanych przez nieznane bakterie, ale tylko w fazach początkowych. Zaleca się wówczas podawanie ampicyliny w połączeniu z kloksacyliną, oksacyliną lub flukloksacyliną (penicyliny izoksazolowe).

Głównym i bezwzględnym przeciwwskazaniem do ich stosowania jest uczulenie na penicyliny. Ostrożnie należy je stosować także w przypadku podejrzeń mononukleozy zakaźnej, ponieważ może dojść do rozwoju osutki odropodobnej.

Penicyliny uznawane są za leki mało toksyczne, a najczęstsze objawy niepożądane, jakie się obserwuje podczas ich przyjmowania, obejmują odczyny skórne, które zazwyczaj pojawiają się w drugim tygodniu stosowania.

Obserwowano również przemijające objawy ze strony przewodu pokarmowego:

• nudności,
• wymioty,
• biegunka,
• rzadko występowały też nadkażenia (opisano kilka przypadków rozwoju rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego),
• w przypadku długotrwałego przyjmowania preparatów amoksycyliny odnotowano przypadki grzybicy jamy ustnej i pozostałych odcinków przewodu pokarmowego.

Objawy ze strony układu nerwowego zgłaszane są sporadycznie i najczęściej obejmują bezsenność, zawroty głowy i uczucie niepokoju.

Jednoczesne przyjmowanie aminopenicylin i probenecydu, powodującego zmniejszone wydalanie antybiotyków tej grupy przez nerki, może doprowadzić w konsekwencji do zwiększenia ich stężenia we krwi. Dlatego też nie zaleca się przyjmowania ich razem. Allopurynol natomiast może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych podczas leczenia ampicyliną. Należy również pamiętać, że zarówno ampicylina, jak i amoksycylina mogą nasilać działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych.