Zespół Beckwitha-Wiedemanna (BWS)

Czym jest zespół Beckwitha-Wiedemanna?

Obraz choroby różni się u poszczególnych dzieci, co związane jest z wielorakimi mechanizmami uszkodzenia ich materiału genetycznego. Tak więc nawet jeśli klasyczne, opisane w 1964 r. przez Beckwitha i Wiedemanna cechy to gigantyzm, przerost języka i przepuklina pępowinowa, to ze względu na różnorodność objawów nie wszyscy pacjenci z diagnozą BWS mają obecne podane symptomy. Wyróżnia się kryteria większe i mniejsze, na podstawie których można przyjąć diagnozę zespołu.

Kryteria większe:

• defekt ściany brzucha – przepuklina pępowinowa, czyli obecność narządów, np. jelita, wątroby lub rzadko innych organów w worku poza jamą brzuszną dziecka,
• makroglosja – powiększenie języka,
• makrosomia – zbyt duża wysokość i masa ciała dziecka w stosunku do rówieśników,
• dołki i/lub wyrośla przeduszne,
• powiększenie narządów wewnętrznych, np. wątroby, nerek, śledziony, trzustki, nadnerczy,
• nowotwór zarodkowy w dzieciństwie,
• hemihiperplazja – powiększenie części ciała po jednej stronie (jeśli zajmuje kończyny dolne i/lub tułów, trzeba uważać na wystąpienie skoliozy – skrzywienia bocznego kręgosłupa),
• rozlana i obustronna hipertrofia komórek kory nadnerczy – objaw patognomoniczny (charakterystyczny) dla BWS,
• zaburzenia nerek, w tym dysplazja rdzenia, prowadząca do rozwinięcia gąbczastości rdzenia nerki (ang. Medullary Sponge Kidney, MSK), wapnica nerek, kamica nerek (z tych powodów co roku, nawet u nastolatków, powinno być wykonywane badanie USG nerek),
• występowanie BWS w rodzinie,
• rozszczep podniebienia.

Kryteria mniejsze:

• zaburzenia w ciąży – wielowodzie, powiększone łożysko i/lub pogrubiona pępowina, przedwczesny poród,
• hipoglikemia u noworodka („niski cukier”) – występuje u 30-50% niemowląt i prawdopodobnie jest spowodowana przez rozrost wysp trzustki i następową hiperinsulinomię,
• znamię naczyniowe płaskie (naevus flammeus),
• powiększenie serca, anomalie struktury serca, kardiomiopatia,
• charakterystyczny wygląd twarzy,
• diastasis recti – separacja prawej i lewej części głównego mięśnia ściany brzucha,
• zaawansowany wiek kostny.

Mali pacjenci z BWS mogą mieć przyspieszone tempo wzrostu w końcu ciąży i w pierwszych latach życia – wzrost i waga powyżej 97. percentyla, a głowa w okolicach 50. percentyla. Jeśli wystąpi dysproporcja większa niż 1-2 centymetry w długości kończyn dolnych dziecka, rodzice powinni udać się na konsultację do ortopedy i rozważyć zabieg zablokowania chrząstki wzrostowej (ang. epiphysiodesis) w dłuższej nodze. Wzrost dorosłych mieści się już w granicach normy.

Powiększenie języka, jeśli jest łagodnego lub średniego stopnia, może zostać wyrównane poprzez kompensacyjny wzrost kości twarzy. Makroglosja może utrudniać karmienie dziecka, mówienie, a rzadko prowadzić do bezdechu sennego.

Cechy twarzy sugerujące BWS to:

• wydatne oczy z fałdami podoczodołowymi,
• znamię naczyniowe płaskie na twarzy,
• hipoplazja (niedorozwój) środkowej części twarzy,
• makroglosja,
• wydatna żuchwa i pełna dolna część twarzy,
• dołki i/lub wyrośla okołouszne.

Jeśli podejrzenie BWS jest dopiero u nastolatka, przy wizycie u lekarza należy pokazać do oceny zdjęcia z okresu dziecięcego, ponieważ cechy twarzy mogły do tej pory już ulec normalizacji.

Rozwój dziecka jest prawidłowy, o ile nie występuje u niego duplikacja w chromosomie 11p15.5 (jest to jeden z rodzajów mutacji w BWS) i nie wystąpiły poważne powikłania okołoporodowe – wcześniactwo czy niekontrolowana hipoglikemia.

Jeżeli badania prenatalne sugerują możliwość wystąpienia BWS, w pierwszych dniach życia powinien być przeprowadzany screening w kierunku hipoglikemii. Rodzice muszą być pouczeni o objawach obniżonego poziomu cukru we krwi dziecka, aby w razie czego zareagować po wypisaniu go ze szpitala.

Jak widać, obraz kliniczny może być bardzo różny. Niektóre dzieci mogą mieć jedynie zaburzenia w wyglądzie, a inne mogą umrzeć przed narodzeniem, jako noworodki lub w wieku dziecięcym. Najczęstsze przyczyny śmierci to komplikacje wynikające z hipoglikemii, wcześniactwa, kardiomiopatii, powiększenia języka czy nowotworów.

Diagnostyka różnicowa oraz postawienie rozpoznania

Jeśli noworodek po przyjściu na świat ma wysokie parametry wzrostowe, powiększony język i/lub hipoglikemię, należy wykonać szeroką diagnostykę i badania w kierunku m.in. cukrzycy u matki. Wiele innych zespołów genetycznych może przypominać BWS, ale w toku rozwoju wydarzeń (konsultacja u genetyka, obrazowanie mózgu, testy biochemiczne i biologii molekularnej, obserwacja dalszego rozwoju dziecka) mogą zostać odrzucone. Są to:

• zespół Simpson-Golabi-Behmel,
• zespół Costello,
• zespół Perlmana,
• zespół Sorosa,
• mukopolisacharydoza typu VI (Zespół Maroteaux-Lamy),
• trisomia chromosomu 8 (mozaikowość).

Jeżeli u dziecka jedyny objaw to asymetria ciała, należy ustalić, czy jest ona spowodowana przerostem (hemihiperplazją) czy niedorozwojem (hemihipoplazją) danej okolicy ciała. Niedorozwój nie wiąże się ze zwiększoną częstością zapadania na nowotwory.

Nie istnieją dokładne wytyczne co do rozpoznania klinicznego zespołu, ale ogólnie przyjmuje się, że konieczne są 3 kryteria większe lub 2 większe i 1 mniejsze. W przypadku diagnozy klinicznej BWS wykrycie zaburzeń metylacji, mikrodelecji w miejscu IC1 i/lub IC2 lub mutacji CDKN1C potwierdza diagnozę.

Testy biologii molekularnej mogą potwierdzić diagnozę, nawet przy braku oczywistych cech klinicznych, ale z drugiej strony negatywny test nie wyklucza obecności zespołu u dziecka. Jak wynika z objawów (np. asymetria ciała) nie wszystkie komórki ciała dziecka muszą posiadać uszkodzony gen, dlatego w badanym materiale (np. krwi) mogą występować tylko komórki prawidłowe, mimo że w innych organach (np. nerce) występują zmutowane komórki, grożące przejściem w nowotwór.

Dziedziczenie zespołu Beckwitha-Wiedemanna

Większość genów autosomalnych (zlokalizowanych na chromosomach autosomalnych, czyli wszystkich za wyjątkiem chromosomów płciowych X i Y) posiada w naszym organizmie kopię od każdego z rodziców, a więc dwie kopie. Niekiedy jednak geny podlegają tzw. imprintingowi genomowemu. Polega to na tym, iż „działająca” kopia genu jest przekazywana tylko od matki lub ojca. W zespole Beckwitha-Wiedemanna mamy do czynienia z zaburzeniami tego mechanizmu. Mogą to być uszkodzenia mechanizmów epigenetycznych (kontrolujących imprinting, np. metylacja DNA, modyfikacja histonów, niekodujący RNA) i/lub samego kodu genetycznego, tzw. mutacje. Dysregulacja genów na krótkim ramieniu chromosomu 11 (11p15.5) prowadzi do wystąpienia BWS. Niektóre z genów zlokalizowanych w tej okolicy powinny być aktywne jedynie od ojca, niektóre jedynie od matki.

Defekty genetyczne w zespole Beckwitha-Wiedmanna

Błędy prowadzące do rozwoju choroby to duplikacje (podwojenie części chromosomu), translokacje/inwersje (przeniesienie na inny chromosom/odwrócenie części chromosomu), mikrodelecje (usunięcie części chromosomu), zmiany metylacji w miejscu IC1 (Imprinting Center 1) lub IC2 (Imprinting Center 2), UPD (ang. uniparental disomy; obecność dwóch kopii genu od jednego rodzica, a brak od drugiego), mutacje CDKN1C. Sporadyczna utrata metylacji w IC2 występuje u 50% pacjentów. Dodatkowa metylacja IC1 występuje u 5%. Niektóre z tych zaburzeń kojarzą się dodatkowo z mutacjami kodo genetycznego, wtedy BWS jest dziedziczny. Defekty metylacji zarówno IC1, jak i IC2 zazwyczaj wskazują na UPD segmentu 11p15.5 (20% przypadków; jest to postzygotyczna somatyczna rekombinacja, stąd występuje mozaikowość).

Uszkodzenia można wykryć za pomocą MS-MLPA (ang. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), odmiany PCR, czyli badania za pomocą łańcuchowej reakcji polimerazy. Potwierdzenia UPD można dokonać za pomocą metody analizy krótkich powtórzeń tandemowych. Również ocena kariotypu może być pomocna w ocenie niektórych defektów.

Najczęściej, bo aż w 85% BWS występuje sporadycznie, tzn. do zaburzenia genetycznego dochodzi po zapłodnieniu, co znaczy, że możliwość wystąpienia BWS u kolejnego planowanego potomka jest znikoma. W pozostałych przypadkach jest to zespół dziedziczony w rodzinie, dlatego chcąc planować poszerzenie rodziny należy skonsultować się w poradni genetycznej. Testy molekularne nie są wskazane dla rodziców, ani krewnych, jeśli wystąpiło u dziecka UPD – następuje to po zapłodnieniu, także w bardzo małym stopniu grozi kolejnemu potomkowi. Są zalecane, jeśli defekt dotyczył kodu genetycznego – anomalie w kariotypie, mutacje CDKN1C, mikroduplikacje czy mikrodelecje w regionie 11p15.5.

Diagnostyka prenatalna

Niektóre rodziny mogą chcieć skorzystać z diagnostyki prenatalnej, szczególnie jeśli mają już dziecko z ciężką manifestacją zespołu Beckwitha-Wiedemanna. Jeśli wykryta została mutacja u rodzica, wskazana może być amniopunkcja lub biopsja kosmówki. Jeśli zmiany u pierwszego chorego dziecka nastąpiły de novo (bez dziedziczenia rodzinnego), możliwością jest mozaikowość gonad. Można wykonać epigenetyczną analizę amniocytów przy użyciu MS-MLPA.

Jeśli nie wykryto u rodziców znanego defektu genetycznego, podczas ciąży powinno się obserwować poziom AFP. Jak w każdej ciąży z grupy ryzyka powinny być zaoferowane badania prenatalne w formie:

• przezierność karku pomiędzy 10 a 14 tygodniem ciąży,
• szczegółowe USG pomiędzy 18 a 20 tygodniem ciąży oraz pomiędzy 25 a 32 tygodniem – w badaniu tym uwaga powinna być zwrócona na ocenę parametrów wielkościowych dziecka (mogą być zawyżone, zazwyczaj po 24 tygodniu ciąży), nieprawidłowości ściany brzucha, zaburzenia budowy serca, makroglosję, defekty nerek, powiększenie narządów.

Nowotwory występujące w BWS

Guzy nowotworowe w przebiegu BWS powstają najczęściej u dzieci w wieku do 8-10 r.ż. Ogólne ryzyko wystąpienia nowotworu u dziecka z tym zespołem wynosi 7,5% (pomiędzy 4 a 21% w badaniach). Najczęstsze nowotwory występujące w tym schorzeniu to:

• nefroblastoma (guz Wilmsa) – najczęstszy pierwotny nowotwór nerki u dzieci. Dolegliwości dziecka związane są z bardzo dużym rozmiarem guza, zazwyczaj udaje się go wyczuć przy palpacji brzucha, często przekracza linię środkową ciała i sięga do miednicy. Mogą występować: gorączka, krwiomocz, zaparcia (nowotwór uciska jelita), bóle brzucha. Leczony jest za pomocą wycięcia nerki i chemioterapii, a rokowanie jest bardzo dobre – 90% dzieci przeżywa dwa lata, a po tym okresie nawrotów zazwyczaj się nie obserwuje, jedynie przy guzach z wysokim stopniem anaplazji (braku zróżnicowania komórek), a szczególnie szerzących się poza nerkę przebieg jest mniej pomyślny.
• hepatoblastoma – rzadki złośliwy nowotwór wieku dziecięcego. Objawy jakie może powodować to: asymetria brzuszka dziecka i powiększanie się jego obwodu, dolegliwości bólowe, poszerzona sieć naczyń krwionośnych na brzuchu i klatce piersiowej (spowodowana zastojem żylnym), niechęć do jedzenia, utrata wagi, wymioty, zażółcenie skóry. U dzieci z guzem resekcyjnym dwuletnie przeżycie wynosi 90%, z nieresekcyjnym – 20%.
• rhabdomyosarcoma (mięsak z mięśni poprzecznie prążkowanych) – jest to najczęstszy mięsak tkanek miękkich u dzieci. Jego wariant zarodkowy lokalizuje się na głowie, szyi, w okolicach moczowo-płciowych i zaotrzewnowo, a czasami na kończynach. Wariant pęcherzykowy rozwija się w późniejszym wieku na kończynach, a rzadziej w przewodach nosowych i zatokach. Postać polimorficzna występuje rzadko u dorosłych, a położona jest głęboko w tkankach miękkich.
• adrenocortical carcinoma (rak nadnerczy) – u ponad połowy chorych jest to guz hormonalnie czynny – może wydzielać glikokortykosterydy, androgeny, estrogeny lub aldosteron, a powodem zgłoszenia się do lekarza są objawy wynikające z nadmiaru tych hormonów. Jeśli guz nie wydziela hormonów, nie daje o sobie znać, a objawy są niespecyficzne – ból brzucha, utrata masy ciała, narastające osłabienie, rzadziej krwiomocz, duszność, żylaki powrózka nasiennego. W tych wypadkach guz jest bardziej zaawansowany w momencie rozpoznania, co wiąże się z gorszym rokowaniem.
• neuroblastoma (nerwiak zarodkowy) – może pojawić się w dowolnym miejscu współczulnego układu nerwowego, ale 75% z nich rozwija się w jamie brzusznej. Może ulegać samoistnej remisji oraz spontanicznemu dojrzewaniu, a także dojrzewaniu pod wpływem terapii. U dzieci do 2 r.ż. nerwiak zarodkowy prezentuje się jako wypukły brzuch, gorączka, utrata masy działa, a u starszych może być niezauważalny do momentu wystąpienia przerzutów powodujących powiększenie wątroby, wodobrzusze i bóle kostne. Przerzuty w tym nowotworze następują drogą krwi i limfy. 90% tych nowotworów wytwarza katecholaminy – występuje wzrost ich stężenia we krwi i wzrost stężenia ich metabolitów w moczu. Rokowanie zależy od wieku pacjenta i stopnia zaawansowania guza – im niższy stopień i młodsze dziecko, tym większe szanse na przeżycie.

Dzieci z BWS wymagają profilaktyki nowotworowej. Powinny mieć wykonywaną ultrasonografię (USG) jamy brzusznej w celu oceny nerek, wątroby, trzustki i nadnerczy – w wielu ośrodkach badanie to jest przeprowadzane u nich co kwartał, do ukończenia 8 r.ż. Jeśli w badaniu USG wykryta zostanie podejrzana zmiana, należy skontrolować ją metodą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Wykryte torbiele nerek lub fragmenty utkania embrionalnego nerki powinny być dokładnie skontrolowane przez specjalistę.

Do 4 r.ż., co 2 lub 3 miesiące, dzieci powinny mieć oznaczane stężenie alfa-fetoproteiny (AFP) we krwi. Białko to wzrasta m.in. przy obecności hepatoblastomy. W wypadku podwyższonego stężenia AFP, w przeciągu 4 tygodni należy powtórzyć badania, wykonać podstawowe badania laboratoryjne oraz obrazowe wątroby. Jeśli wartość stężenia AFP wciąż rośnie, należy poszukiwać guza. Jeśli normalizuje się lub spada, a badania wątroby wyszły poprawnie, co 4 do 6 tygodni powinno się oznaczać jej stężenie, aż do normalizacji wyniku.

Ryzyko wystąpienia neuroblastomy jest niewielkie, nadzór uwzględniający kwartalne oznaczenia wydalania katecholamin w moczu i coroczny rentgen klatki piersiowej nie jest zalecany, a raczej pozostawiany woli pediatry.

Profilaktyką nowotworową powinno się objąć również zdrowego bliźniaka jednojajowego chorego rodzeństwa, nawet jeśli nie ma objawów choroby, a testy molekularne są negatywne. Jest to konieczne ze względu na możliwość występowania swoistej „mozaiki” komórek ciała bliźniaka (część z nich może posiadać prawidłowe geny, a część uszkodzone). Również podczas ciąży, ze względu na połączenia naczyń krwionośnych między bliźniakami, mogło dojść do zagnieżdżenia się „chorych” komórek od rodzeństwa z BWS u zdrowego bliźniaka.