Gestageny – czym są, działanie i zastosowanie – antykoncepcja i menopauza

Czym są gestageny?

Gestageny są związkami biologicznie czynnymi – hormonami o budowie zbliżonej do progesteronu. Mają właściwości podtrzymujące ciążę. Nazwa „progestagenny” oznacza dosłownie hormon ciążowy, odpowiadający za jej „dobrostan”. Poza ciążą ma szereg innych właściwości adaptujących cały organizm do ciąży – poprawę oddychania i optymalizację krążenia krwi jako przystosowanie do obecności łożyska. Zastosowanie kliniczne jest szerokie. Stosuje się je do podtrzymania ciąży w poronieniu zagrażającym, w niedomodze ciałka żółtego, w hormonalnej terapii zastępczej i w antykoncepcji. Gestageny wchodzą w skład preparatów antykoncepcyjnych doustnych razem (dwuskładnikowe) z estrogenami i samodzielnie (tabletki jednoskładnikowe). Bezpośrednio odpowiadają za efekt zapobiegania ciąży i można je stosować jako tabletkę postkoitalną (po stosunku płciowym).

Typowy gestagen to progesteron. Produkowany jest w czasie ciąży przez ciałko żółte i łożysko. W cyklu miesiączkowym w fazie pęcherzykowej jego stężenie jest niskie, średnie stężenie w czasie miesiączki, najwyższe poziomy osiąga w fazie lutealnej. Metabolizowany jest w wątrobie i wydalany jest w postaci sprzężonej z moczem. Działanie biologiczne progesteronu polega na wywołaniu cyklicznych zmian w błonie śluzowej macicy takich, które przygotowują do ciąży.

Przeczytaj: Niski progesteron – co oznacza?

Macica pod wpływem progesteronu ulega rozpulchnieniu i przekrwieniu mięśnia, zmniejsza się jej kurczliwość. Hamowana jest też czynność jajowodów. Naturalny progesteron ma wpływ także na gęstość śluzu, który staje się gęsty i nieprzenikliwy dla plemników (rola w antykoncepcji). Na piersi progesteron działa pobudzająco do budowy kanalików i pęcherzyków gruczołowych. Powoduje to wzrost objętości gruczołów i przygotowanie ich do produkcji m.in. białka do produkcji mleka.

Przeczytaj też: Brak okresu przy tabletkach – o czym może świadczyć?

Jak działają gestageny?

Do najważniejszych działań gestagenów wykorzystywanych w medycynie należą działanie na żeński układ płciowy:

• zmiana budowy i funkcji śluzówki macicy na wydzielniczą,
• przekrwienie mięśnia macicy,
• rozkurczenie macicy,
• wzrost funkcji wydzielania w jajowodach,
• powiększenie obwodu i wydzielania piersi,

Działania pro-ciążowe gestagenów obejmują:

• ułatwienie zagnieżdżenia zarodka,
• pobudzenie łożyska do wzrastania,
• rozluźnienie mięśnia macicy,
• kurczenie się mięśni szyjki macicy,
• rozpulchnienie i ukrwienie macicy,
• hamowanie odporności komórkowej.

Gestageny (naturalne) wykazują wielokierunkowe działania w organizmie – zarówno miejscowe, jak i ogólnoustrojowe. Działania te można podsumować jako: zwiększenie ilości oddawanego moczu, pobudzenie oddychania, rozluźnienie mięśni gładkich, zwiększone wydalanie wapnia i fosforu, podwyższenie temperatury ciała, obniżenie nastroju, działanie przeciwbólowe, wzmocnienie pamięci wzrokowej, pobudzenie kościo-tworzenia, hamowanie układu odpornościowego.

Gestageny – tabletki, preparaty dopochwowe

Podawanie doustne gestagenów charakteryzuje się niską dostępnością (słabym wchłanianiem się) z powodu natychmiastowego metabolizowania w jelitach i wątrobie. Niski poziom gestagenów we krwi po podaniu doustnym wiąże się z podwyższonym stężeniem innych metabolitów, które przenikają do ośrodkowego układu nerwowego i są odpowiedzialne za zmiany w psychice pacjentki. Podawanie domięśniowe wiąże się także z dyskomfortem w miejscu podania, ponieważ zastrzyk domięśniowy jest długo podawany i bolesny (wynika to z olejowej postaci leku).

Podawanie dopochwowe mikronizowanego gestagenu (np. progesteronu) ma przewagą nad postacią doustną i domięśniową ze względu na korzystniejszy profil bezpieczeństwa i tolerancji. Dzięki unikalnej charakterystyce terapia gestagenami w postaci dopochwowej najlepsza jest przy podaniu 2 razy na dobę. Efektywne działanie leku w postaci dopochwowej jest możliwe, ponieważ w macicy i pochwie jest unikalny system krążenia wrotnego. Pozwala to na uzyskanie wysokiego stężenia leku miejscowo i mniej w krążeniu głównym, przez to uzyskujemy minimalne ryzyko ogólnych działań niepożądanych. Długotrwałe stosowanie leku dopochwowo nie wpływa na parametry wątroby i nerek i profil lipidowy, ani też na poziomy innych hormonów, takich jak FSH i LH (luiteinizującego) czy kortyzolu.

Gestageny a antykoncepcja

Za działanie antykoncepcyjne odpowiada przede wszystkim gestagen – np. progesteron. Można zatem tylko jego używać jako skutecznego środka antykoncepcyjnego. Działanie polega na blokadzie hormonu LH (syntezowanego przez przysadkę mózgową), zmianie błony śluzowej macicy, zwiększeniu gęstości śluzu szyjkowego i zmniejszeniu jego przepuszczalności dla plemników. Zmianie też czynność jajowodów. W skład tabletek antykoncepcyjnych wchodzą także estrogeny- ich działanie polega na zapobieganiu krwawieniom i zwiększeniu działania gestagenów. Estrogeny i gestageny wchodzą w skład preparatów dwuskładnikowych.

Leki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie gestageny to mini pill, iniekcje i implanty. Antykoncepcja oparta o gestageny w postaci doustnej to tabletki mini podawane ciągle (bez przerwy) tej samej dawki gestagenu. To alternatywa dla kobiet, które nie mogą przyjmować estrogenów z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań. Dopuszczalna zmiana terminu przyjmowania to tylko 3 godziny, ale zaletą jest możność jej stosowania przy karmieniu piersi od 6 tygodnia po porodzie. Do niedogodności przy stosowaniu zalicza się brak miesiączek i nieregularne krwawienia.

Depo-Provera to postać w zastrzykach do podawania raz na 12 tygodni. Do wad należy również zatrzymanie miesiączki. Można stosować w czasie laktacji. Jedyny dostępny implant to Norplant z lewonorgestrelem zarejestrowany w USA. Wszczepienie leku jest podskórne w okolicę przedramienia 6 cienkich pręcików uwalniających hormon do około 5 lat

Gestageny i tabletka po – lewonorgestrel

Gestageny można stosować jako tabletkę antykoncepcyjną po stosunku (przykładem jest lewonorgestrel jako „tabletka po”). Preparat powinno się przyjmować najlepiej pod nadzorem ginekologa. Terapia zazwyczaj obejmuje podanie 2 tabletek. Pierwsza najlepiej zaraz po stosunku, kolejna po 12 godzinach. Nie powinno się brać tej formy antykoncepcji po 72 godzinach od współżycia. Po ewentualnych wymiotach powinno się przyjąć kolejną tabletkę. Mechanizm działania leku polega na hamowaniu migracji plemników w drogach rodnych przez zagęszczenie śluzu szyjkowego i obkurczeniu mięśni szyjki macicy, blokuje implantację zarodka przez zmiany w endometrium, hamuje owulację, blokuje działanie estrogenów. Jedna tabletka zawiera 1,5 mg lewonorgestrelu, który jest usuwany całkowicie z ustroju po 2 dobach.

Do typowych działań niepożądanych należy: zatrzymanie miesiączki, nudności, wymioty, brak apetytu, migrena, depresja, zawroty głowy. W przypadku zakrzepicy żylnej na kończynach lub zażółceniu skóry powinno się szybko odstawić tabletki antykoncepcyjne zawierające lewonorgestrel .

Gestageny – przeciwwskazania, preparaty, ceny

Główne przeciwwskazania to rozpoznana ciąża, karmienie piersią, obecne zmiany zakrzepowe żył np. na nogach, choroby wątroby, nowotwory hormonozależne (rozrastające się pod wpływem hormonów). Ceny preparatów są wysokie od 40 zł do 600 zł w zależności od systemu podawania. Najtańsze są tabletki. W Polsce jest 1 preparat o akceptowalnej przez większość pacjentów cenie w postaci tabletek, sprzedawane są w pojedynczych sztukach.

Podsumowując – gestageny służące do antykoncepcji w Polsce:

• lewonorgestrel, 0,125 mg lub 0,250 mg, 0, 150 mg, 0,075 mg, (II generacja);
• noretisteron 0,5 mg, 0,75 mg, 0,001 g (II generacja).

Gestageny nowej generacji to:

• dezogestrel 0,15 mg, 0,075 mg, (III generacja);
• gestoden 0,05 mg, 0,07 mg, 0,1 mg (III generacja);
• dienogest 0,002 g (III generacja);
• octan medroksyprogesteronu, (III generacja);
• octan cyproteronu 0,002 g (III generacja).

Przy jednoczesnym stosowaniu antybiotyku – ampicyliny może dojść do interakcji z lewonorgestrelem (mniejszy efekt działania). Unika zatem się kojarzenia tych dwóch substancji.

Nie należy stosować leku wielokrotnie w czasie cyklu miesiączkowego. Nie stosuje się go również jako rutynowej metody antykoncepcji.

Zastosowanie u młodych kobiet – nieprawidłowe krwawienia

Wskazaniem do gestagenów są nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych. Krwawienia u osób młodych spowodowane są zaburzeniem równowagi między estrogenami a progesteronem. Powoduje to nadmierny rozrost macicy i naczyń krwionośnych, które mają skłonność do pękania. W celu zahamowania krwawienia można zastosować gestageny w formie depot (postać leku o przedłużonym uwalnianiu), a także progesteron domięśniowo przez 3 dni. Jeśli krwawienie trwa ponad 10 dni lub pojawiają się silne dolegliwości bólowe w podbrzuszu należy włączyć antybiotyk. Po około 36 godzinach zatrzymuje się nieprawidłowe krwawienie maciczne. Leczenie uzupełniające prowadzi się przez 2–3 cykle.

Zastosowanie w poronieniu zagrażającym. Nie ulega wątpliwości, że niedomoga ciałka żółtego i niewielka produkcja progesteronu może uniemożliwić rozwój ciąży. W myśl współczesnych zaleceń polskiego towarzystwa ginekologicznego w ciąży zagrożonej poronieniem można podać naturalny gestagen do 12 tygodnia ciąży. Nie ma dowodów na szkodliwość stosowanych gestagenów w dawkach terapeutycznych.

Gestageny leczenie pacjentek w okresie menopauzy

Hormonalna terapia zastępcza. Gestageny mają zastosowanie w HTZ, ale w połączeniu z estrogenami u wszystkich kobiet z wykluczeniem osób po wycięciu macicy. Stosowane gestageny to progesteron i jego pochodne. Preparaty można stosować drogą doustną, dopochwową i domaciczną. Skutki uboczne gestagenów w ramach hormonalnej terapii zastępczej związane są z ich działaniem androgenowym (trądzik, zmiany na skórze, nadkrzepliwość). W hormonalnej terapii zastępczej gestageny można stosować drogą doustną, przezskórną w postaci plastra, dopochwową i domaciczną.

Gestageny – preparaty używane do HTZ należą: 17-hydroksyprogesteron i 19-noretysteron. Do warunków bezpieczeństwa stosowania hormonalnej terapii zastępczej jest przeprowadzenie badania ginekologicznego z wymazem cytologicznym, USG ginekologiczne z oceną błony śluzowej macicy (endometrium) oraz mammografii. Do badań zalecanych zalicza się badanie lipidów, (cholesterol), ocenę układu krzepnięcia i prób wątrobowych. Przeciwwskazania obejmują:

• krwawienia z narządu płciowego bez ustalonej przyczyny,
• niektóre schorzenia OUN,
• zakrzepowe zapalenie żył,
• niewydolność wątroby,
• przebyty lub aktualny nowotwór piersi (złośliwy),
• rak macicy.

Bibliografia

http://europepmc.org/articles/pmc4245250

https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=498

Bręborowicz GH. Ginekologia. PZWL. Warszawa 2010, str 720, 721, 582, 772