Zespół Noonan - przyczyny, objawy, zaburzenia, różnicowanie, leczenie

Zespół Noonan – przyczyny

Zespół Noonan jest uwarunkowany mutacją genetyczną. Dotyczy ona zwykle jednego z chromosomów z pary 12, lecz opisywane były także przypadki zespołu Noonan z mutacją w obrębie genu zlokalizowanego na chromosomie 2. W około 50% przypadków mutacja jest dziedziczona autosomalnie dominująco, u pozostałych 50% pacjentów mutacja powstała de novo.

Podłoże choroby jest jeszcze nie do końca wyjaśnione. Istnieje podejrzenie, że zespół Noonan może być uwarunkowany mutacjami w kilku genach.

Zespół Noonan – objawy

Pacjenci urodzeni z zespołem Noonan prezentują szereg charakterystycznych cech fenotypowych, takich jak:

• niskorosłość (szczególnie rzucająca się w oczy w okresie dojrzewania, gdy nie obserwuje się "skoku pokwitaniowego"),
• szeroka, krótka, "płetwiasta" szyja,
• niska linia włosów schodząca na kark,
• trójkątny kształt twarzy,
• szerokie czoło,
• duża mózgoczaszka, stosunkowo niewielka twarzoczaszka,
• mikrognacja (mała żuchwa),
• wysokie podniebienie,
• wady zgryzu,
• spłaszczenie kości policzkowych,
• nisko osadzone, odstające uszy,
• skośne ustawienie szpar powiekowych,
• szeroko rozstawione szpary powiekowe,
• opadanie powiek,
• duże oczy,
• jasnoniebieskie lub jasnozielone zabarwienie tęczówek,
• zez,
• spłaszczenie nasady nosa,
• szerokie rozstawienie brodawek sutkowych,
• anomalie budowy klatki piersiowej (klatka piersiowa kurza – grzebieniowate uwypuklenie mostka, klatka piersiowa lejkowata – wygięcie mostka ku tyłowi, w stronę kręgosłupa), wady żeber,
• wady budowy kręgów (obecność tzw. półkręgów),
• skolioza, kifoza,
• koślawość łokci i kolan,
• niedorozwój prącia u mężczyzn,
• hiperkeratoza (nadmierne rogowacenie naskórka),
• skłonność do gromadzenia wody w organizmie i powstawania obrzęków – dysplazja limfatyczna (obrzęki stóp, dłoni, moszny u mężczyzn, obrzęk warg sromowych u kobiet, obrzęk limfatyczny szyi, obrzęk płuc, wodobrzusze).

Czytaj również: Zespół Edwardsa – co to? Przyczyny, objawy, diagnostyka, leczenie, rokowanie

Zespół Noonan – objawy prenatalne

Objawami zespołu Noonan występującymi w życiu płodowym i możliwymi do stwierdzenia w badaniach prenatalnych (USG, ECHO serca płodu) są:

• wady serca,
• wielowodzie,
• poszerzenie układów kielichowo-miedniczkowych,
• obrzęki (uogólniony obrzęk płodu, wodobrzusze, obrzęki kończyn),
• zwiększenie przezierności karku u płodu.

Prenatalne stwierdzenie zespołu Noonan jest najbardziej prawdopodobne w przypadku, gdy u płodu opisano zwiększenie przezierności karku, a na podstawie oceny genetycznej materiału pobranego drogą amniopunkcji nie stwierdzono odchyleń w kariotypie.

Zespół Noonan – zaburzenia

W skład zespołu Noonan wchodzą także następujące zaburzenia ze strony wielu układów:

• wady serca (najczęściej zwężenie zastawki pnia płucnego, rzadziej koarktacja aorty, kardiomiopatia przerostowa, ubytek przegrody międzykomorowej lub międzyprzedsionkowej, wspólny kanał przedsionkowo-komorowy), zaburzenia rytmu serca, nieprawidłowości w EKG,
• zaburzenia hematologiczne, zwłaszcza ze strony układu krzepnięcia (małopłytkowość, niedobory czynników krzepnięcia) manifestujące się skłonnością do powstawania wybroczyn, podbiegnięć krwawych, siniaków, krwawień z nosa, obfitych krwawień miesiączkowych u dziewcząt,
• zwiększona zapadalność na białaczki,
• niedobory odporności,
• wady dróg moczowych (zdwojenie układów kielichowo-miedniczkowych, zwężenie moczowodu),
• zaburzenia funkcji tarczycy (niedoczynność),
• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (zaburzenia połykania, częste wymioty) prowadzące do niedostatecznego przybierania na masie ciała,
• niedosłuch,
• skłonność do ostrego i przewlekłego zapalenia ucha środkowego,
• zaburzenia widzenia (krótkowzroczność, astygmatyzm),
• opóźniony rozwój mowy,
• upośledzenie umysłowe (zwykle w stopniu lekkim) – stwierdzane jest u około 1/3 chorych,
• opóźnienie dojrzewania płciowego,
• wnętrostwo (niezstąpienie jąder do moszny) u chłopców,
• obniżone napięcie mięśniowe (hipotonia),
• padaczka.

Opisywano przypadki, w których cechy dysmorficzne nie były wyraźnie zaznaczone, a zespół Noonan manifestował się wyłącznie wadami narządowymi. U części pacjentów zaobserwowano współistnienie z zespołem Noonan zespołu Arnolda–Chiariergo, którego istotą jest przemieszczenie struktur tyłomózgowia do kanału kręgowego.

Zespół Noonan – różnicowanie

Obraz kliniczny zespołu Noonan bardzo przypomina objawy zespołu Turnera (wspólnymi cechami charakterystycznymi są m.in. niskorosłość, niska linia włosów schodząca na kark, "płetwiasta" szyja, obrzęki dłoni i stóp, szeroko rozstawione brodawki sutkowe). Różnicą jest jednak rodzaj mutacji – w zespole Turnera istotą jest brak jednego z chromosomów X u dziewczynek, w zespole Noonan mutacja dotyczy chromosomu autosomalnego i może dotyczyć także chłopców.

Ponadto zespół Noonan należy różnicować z zespołem IUGR (wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu), zespołem FAS (płodowy zespół alkoholowy), zespołem Williamsa. W celu ułatwienia diagnostyki różnicowej wyróżniono objawy główne zespołu Noonan, do których należą:

• niskorosłość (wzrost poniżej 3 centyla),
• nieprawidłowa budowa klatki piersiowej (klatka piersiowa kurza lub lejkowata),
• zwężenie zastawki pnia płucnego,
• triada cech u chłopców: skłonność do obrzęków, niski wzrost, wnętrostwo.

Do czynników głównych wskazujących na rozpoznanie zespołu Noonan należy również obecność tego zespołu u krewnego I stopnia. O stuprocentowym rozpoznaniu możemy mówić wtedy, gdy charakterystyczny obraz kliniczny znajduje potwierdzenie w badaniach genetycznych.

Zespół Noonan – leczenie

Terapia pacjenta z zespołem Noonan sprowadza się do leczenia poszczególnych objawów i wad narządowych. W przypadku niskorosłości, należy rozważyć wskazania do leczenia hormonem wzrostu. Istotne zaburzenia krzepnięcia mogą wymagać toczenia krwinek płytkowych lub czynników krzepnięcia. Niedostateczne przybieranie na masie wskutek zaburzeń połykania i wymiotów jest wskazaniem do leczenia żywieniowego. Stwierdzenie niedoczynności tarczycy wymaga suplementacji tyroksyny.

Z racji tego, że około 1/5 chorych umiera z powodu zaburzeń układu krążenia, pacjenci z zespołem Noonan wymagają opieki kardiologicznej, a nierzadko także kardiochirurgicznej i operacji wad serca. Leczenia operacyjnego mogą wymagać także wady budowy klatki piersiowej, zwłaszcza klatka piersiowa lejkowata, która, poza defektem kosmetycznym, powoduje ograniczenie pojemności życiowej płuc i może prowadzić do niewydolności oddechowej.

Chłopcy z zespołem Noonan wymagają również konsultacji chirurga dziecięcego lub urologa – w razie stwierdzenia wnętrostwa stosuje się leczenie hormonalne (gonadotropina kosmówkowa) lub operacyjne. Ponadto pacjenci z zespołem Noonan mogą wymagać opieki laryngologicznej, audiofonologicznej, neurologicznej, okulistycznej, nefrologicznej, hematologicznej, ortopedycznej.