Fenyloketonuria – objawy, przyczyny, dziedziczenie, leczenie i dieta dla dziecka

Fenyloketonuria – co to jest i jak dziedziczy się chorobę?

Fenyloketonuria (inaczej oligofrenia fenylopirogronowa, PKU z ang. Phenylketonuria) należy do spektrum chorób metabolicznych – zaburzeń spowodowanych niedoborem aktywności enzymów uczestniczących w przemianie materii. Fenyloketonuria to choroba genetyczna – u jej podłoża leży wrodzony blok enzymu biorącego udział w przemianach fenyloalaniny – aminokwasu obecnego w białkach dostarczanych organizmowi z pożywieniem. W efekcie fenyloalanina oraz alternatywne produkty jej przemian kumulują się w organizmie, prowadząc do poważnych następstw, w tym do uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego.

Fenyloketonuria to najczęstsza wrodzona choroba metaboliczna uwarunkowana genetycznie. W Polsce choruje na nią 1 na 7000–7500 dzieci. Zapadalność na nią zależna jest m.in. od rasy (najczęściej chorują przedstawiciele rasy białej). Dziedziczenie fenyloketonurii następuje w sposób autosomalny recesywny. Częstość wykrywania fenyloketonurii w Europie wynosi około 1 : 8000. Nie ma różnic w liczbie zachorowań u dziewczynek i chłopców. Zdecydowanie rzadziej występuje łagodna postać choroby.

Zobacz też: Na co działa Amotaks Dis?

Dziedziczenie choroby następuje poprzez przekazywanie genów przez oboje rodziców. Do ujawnienia się objawów fenyloketonurii u dziecka potrzebne są dwa zmutowane geny – każdy od jednego rodzica. Rodzice są bezobjawowymi nosicielami nieprawidłowego genu. W przypadku, gdy matka i ojciec są nosicielami mutacji genetycznej, istnieje 25 proc. ryzyko, że każde dziecko urodzi się chore. Jeśli natomiast jedno z rodziców jest chore, a drugie jest nosicielem, wówczas ryzyko urodzenia dziecka z fenyloketonurią wynosi 50 proc. Z kolei istnieje 100 proc. pewność urodzenia chorego dziecka w parze, gdzie obydwoje rodziców choruje na objawową postać fenyloketonurii.

Przeczytaj też: Nieprzyjemny zapach moczu – przyczyny

Fenyloketonuria u dziecka – przyczyny i rokowanie

Za klasyczną postać fenyloketonurii (o gorszym rokowaniu) odpowiedzialna jest mutacja w genie kodującym enzym – hydroksylazę fenyloalaninową, która katalizuje przemianę aminokwasu fenyloalaniny do tyrozyny. Fenyloalanina jest aminokwasem odgrywającym w organizmie człowieka ważną rolę. Fizjologicznie wchodzi ona w cykl przemian prowadzących do powstania tyrozyny niezbędnej do produkcji wielu niezbędnych związków: hormonów tarczycy, adrenaliny, noradrenaliny, dopaminy, serotoniny, melaniny itd.

Na skutek braku przekształcenia fenyloalaniny jej nadmiar gromadzi się w organizmie. Jednym z objawów fenyloketonurii jest wówczas postępujące upośledzenie umysłowe. W wyniku tych zaburzeń dochodzi do deficytu neurotransmiterów – dopaminy oraz serotoniny (substancje chemiczne – tak zwane neuroprzekaźniki, które pozwalają komunikować się komórkom nerwowym).

W innych postaciach fenyloketonurii istnieją niedobory pozostałych składników na szlaku tej przemiany, tj. głównie tetrahydobiopteryny. W tym przypadku obraz pacjenta jest odmienny od opisywanego w klasycznej postaci choroby. Tutaj dominują przede wszystkim ciężkie zaburzenia neurologiczne.

Obok klasycznej postaci tej choroby metabolicznej, opisano także inną, znacznie rzadszą odmianę choroby określaną jako fenyloketonuria złośliwa. Pacjenci chorzy na nią mają czynne enzymy biorące udział w metabolizmie aminokwasów, ale cierpią na niedobór kofaktora przemian, tzn. substancji zapewniającej prawidłowy przebieg reakcji. Ten typ fenyloketonurii charakteryzuje się opornością na leczenie dietą (stąd nazwa – fenylokeronuria złośliwa). Postać ta postępuje mimo stosowania prawidłowej diety, ale może być z powodzeniem leczona poprzez podaż substytutu kofaktora.

Objawy fenyloketonurii u niemowląt i u małego dziecka

Objawy fenyloketonurii u noworodka właściwie nie występują – dziecko rodzi się pozornie zdrowe i takie pozostaje przez pierwszy okres po porodzie. Fenyloketonuria jest chorobą wrodzoną, ale ujawnia się dopiero w 2–3 miesiącu życia wskutek stopniowego kumulowania się fenyloalaniny i jej metabolitów w organizmie. Rodziców najczęściej niepokoi zahamowanie rozwoju psychoruchowego dziecka, charakterystyczny mysi zapach moczu (spowodowany obecnością kwasów fenolowych – metabolitów alternatywnego szlaku przemian fenyloalaniny), uporczywe wymioty, wysypka. Ponadto na skutek niedoboru melaniny, do której produkcji potrzebna jest tyrozyna,przy fenyloketonurii wygląd dziecka jest specyficzny: ma onobardzo jasną karnację skóry, jasne włosy i jasnoniebieskie tęczówki.

Pierwsze objawy fenyloketonurii u niemowląt to:

• blada skóra, bardzo jasna karnacja, a na niej niespecyficzne zmiany skórne (zmiany takie widoczne są w czasie pierwszych miesięcy życia u 50 proc, chorych niemowląt);
• częste wymioty,
• biegunki,
• brak apetyty, dziecko gorzej je, ale nie ma problemu z przybieraniem masy,
• specyficzny mysi zapach moczu spowodowany wydalaniem metabolitów fenyloalaniny.

Czytaj również: Zespół Edwardsa – co to? Przyczyny, objawy, diagnostyka, leczenie, rokowanie

Nieleczona fenyloketonuria u dziecka – skutki, powikłania

Jednym z charakterystycznych objawów fenyloketonurii jest opóźnienie w rozwoju intelektualnym, a także psychoruchowym, które pojawia się już w pierwszym roku życia, ale tylko u dzieci z nierozpoznaną chorobą, które nie miały wprowadzonej diety ubogofenyloalaninowej.

Niestety, w zaawansowanym stadium choroby u zdecydowanej większości pacjentów iloraz inteligencji nie przekracza 50 (norma wynosi 100–110). Istnieje ścisła korelacja pomiędzy stężeniem fenyloalaniny w surowicy, a stopniem niedorozwoju umysłowego.

Nieleczona fenyloketonuria postępuje. Odkładanie się fenyloalaniny i jej metabolitów ze szlaków alternatywnych w ośrodkowym układzie nerwowym, a także niedobór neuroprzekaźników, do produkcji których niezbędna jest fenyloalanina (dopaminy, noradrenalny i serotoniny), prowadzi do poważnych konsekwencji, takich jak:

• upośledzenie umysłowe,
• padaczka,
• zaburzenia wzrastania,
• małogłowie,
• zaburzenia chodu,
• porażenia czterokończynowe lub połowicze,
• zaburzenia psychiczne (psychozy, zaburzenia zachowania, depresja, nadpobudliwość).

Diagnostyka fenyloketonurii – jakie badania się wykonuje?

Podstawowymi badaniami na fenyloketonurię są tzw. testy przesiewowe wykonywane jeszcze w szpitalu po narodzinach dziecka. W tym celu pobiera się na specjalnie przygotowaną bibułkę krew z pięty noworodka i wysyła się w zestawie do specjalistycznego laboratorium, które pośrednio bada zawartość fenyloalaniny w surowicy.

Nie jest możliwe zdiagnozowanie choroby tuż po urodzeniu dziecka jedynie przez pomiar poziomu fenyloalaniny, gdyż jest on wtedy na ogół prawidłowy (1–2 mg/dL). Umożliwia to przenikanie przez łożysko przed porodem enzymu od matki, którego stężenie jest wystarczające dla przemiany fenyloalaninowej u płodu. Jego poziom gwałtownie maleje w kilkadziesiąt godzin po porodzie. Uwidacznia się to przez podwyższoną ilość nieprzekształconej fenyloalaniny (powyżej 20 mg/dL).

Jeżeli stężenie fenyloalaniny nie przekracza 3 mg/dl, choroba zostaje wykluczona. W przypadku podwyższonego stężenia fenyloalaniny(≥ 8 mg/dl), pacjent zostaje kierowany do ośrodka specjalistycznego celem przeprowadzenia dalszej diagnostyki. Wynik pośredni (3–8 mg/dl) wymaga powtórzenia badania.

Zdarzają się sytuacje, w których pierwsze wyniki testu są nieprawidłowe, ale później ulegają poprawie, co jest najczęściej skutkiem przejściowej niewydolności enzymatycznej wątroby. Przed wykonaniem pomiaru dziecko musi być karmione piersią, odciągniętym mlekiem matki lub mlekiem modyfikowanym. U wcześniaków konieczne jest powtórzenie testu po jakimś czasie.

W przypadku pozytywnego wyniku badania (sugerującego wystąpienie choroby fenyloketonurii) rodzice zgłaszają się z noworodkiem do szpitala. Na miejscu odbywa się dalsza diagnostyka pozwalająca określić typ fenyloketonurii, aby dobrać odpowiednią metodę leczenia. Na ogół mamy do czynienia z typowymi postaciami choroby:

• łagodną hiperfenyloalaninemią (stężenia fenyloalaniny we krwi do 10 mg%) niewymagającą leczenia,
• łagodną fenyloketonurią (stężenia fenyloalaniny we krwi między 10 a 20 mg%),
• klasyczną postacią choroby (stężenia fenyloalaniny we krwi powyżej 20 mg%) – najczęstszą.

Pewnym potwierdzeniem diagnozy jest wykonanie badań genetycznych stwierdzających mutację genu hydroksylazy fenyloalaninowej w postaci delecji (ubytku) fragmentu genu.

Fenyloketonuria a dieta

Aby nie dopuścić do groźnych konsekwencji choroby, należy bezwzględnie ograniczyć zawartość fenyloalaniny w diecie. Zalecenie to obowiązuje do końca życia! Ustalając dopuszczalną podaż fenyloalaniny, należy przestrzegać zasady "złotego środka". Fenyloalanina nie jest produkowana przez organizm ludzki i musi być mu dostarczana z pożywieniem lub w postaci suplementów. Będąc prekursorem ważnych hormonów i neuroprzekaźników (tyrozyny, adrenaliny, noradrenaliny, dopaminy), jest niezbędna dla funkcjonowania organizmu, nie można więc całkowicie wykluczyć jej z diety, gdyż grozi to zahamowaniem wzrostu i rozwoju, niedokrwistością, a nawet zgonem.

Zalecane stężenie fenyloalaniny w surowicy zależy od wieku. U dzieci wynosi ono 3–7 mg%. Po osiągnięciu dojrzałości płciowej dieta może być nieco mniej restrykcyjna, a dopuszczalne stężenie fenyloalaniny wynosi < 10–15 mg%.

Szczególnie restrykcyjne przestrzeganie diety w fenylokatonurii obowiązuje dzieci oraz kobiety planujące ciążę i będące w ciąży. Fenyloalanina przenika bowiem przez łożysko, powodując poronienie lub tzw. fenyloketonurię matczyną i poważne zaburzenia w rozwoju płodu, takie jak małogłowie, wady kostno-szkieletowe, wady serca i oczu, a w przyszłości opóźnienie rozwoju umysłowego.

Pacjenci przestrzegający diety niskofenyloanalninowej są narażeni na niedobory pokarmowe. Wynika z tego konieczność stosowania suplementów diety, zwłaszcza preparatów białka pozbawionego fenyloalaniny, witamin i składników mineralnych.

Czytaj również: Zespół Pradera-Williego – co to jest? Przyczyny, objawy, diagnostyka, leczenie

Dieta eliminacyjna u niemowlaka i u dziecka z fenyloketonurią

Im wcześniej wprowadzona zostanie dieta, tym lepsze rokowanie dla dziecka. Rozpoznanie fenyloketonurii w badaniach przesiewowych noworodków i natychmiastowe zastosowanie diety ubogofenyloalaninowej gwarantuje prawidłowy rozwój dziecka.

Prawidłowe leczenie noworodka lub niemowlęcia chorego na fenyloketonurię wymaga ograniczenia podaży mleka matki i zastąpienia go pozbawionym fenyloalaniny lub niskofenyloalaninowym hydrolizatem białkowym.

Zarówno w postaci łagodnej, jak i klasycznej najważniejsze jest jak najszybsze (do 2. roku życia) wprowadzenie diety niezawierającej bądź o bardzo niskiej zawartości fenyloalaniny. To postępowanie ma na celu zminimalizowanie poważnych konsekwencji z degradacją układu nerwowego na czele. Nie dochodzi wówczas do uszkodzeń mózgu i wcześnie leczone dzieci rozwijają się w przyszłości prawidłowo. Podstawowym źródłem fenyloalaniny są produkty wysokobiałkowe, zarówno pochodzenie zwierzęcego, jak i roślinnego.

Czego unikać?

W późniejszych okresach życia i w fenyloketonurii u dorosłych z diety pacjentów chorych na fenyloketonurię należy wyeliminować produkty bogate w białka naturalne. Nie wolno spożywać takich produktów jak:

• mięso,
• ryby,
• jaja,
• mleko i przetwory mleczne,
• produkty zbożowe,
• orzechy,
• kakao i czekolada,
• soja,
• rośliny strączkowe,
• groch i fasola.

Co jeść?

Chorym wolno spożywać warzywa, owoce, pieczywo z ograniczoną zawartością fenyloalaniny, ryż, makaron niskofenyloalaninowy, konieczne jest jednak ważenie porcji pokarmu i wyliczanie zawartej w nich dawki fenyloalaniny. Produkty niebiałkowe można spożywać bez ograniczeń.

Fenyloketonuria – rokowanie

Skutkiem fenyloketonurii nie poddanej leczeniu jest głęboki niedorozwój umysłowy i poważne powikłania neurologiczne. Przestrzeganie zaleceń lekarskich i stosowanie diety pozwala na uniknięcie powikłań schorzenia – rozwój takich pacjentów przebiega w sposób prawidłowy.

Dzięki wprowadzeniu w 1994 roku badań przesiewowych w kierunku fenyloketonurii, w chwili obecnej objawowa choroba u niemowląt i małych dzieci należy w Polsce do rzadkości.