Alkaptonuria (ochronoza, AKU) – objawy, przyczyny, leczenie, dieta

Alkaptonuria to choroba genetyczna, w której uszkodzenie jednego genu powoduje niedobór enzymu odpowiedzialnego za metabolizm niektórych aminokwasów (tyrozyny i fenyloalaniny). Efektem jest nagromadzenie nieprawidłowego metabolitu, który polimeryzuje i odkłada się w kościach , stawach i tkankach miękkich. Objawami są wczesne uszkodzenia dużych stawów, jak również zastawek w sercu. U dzieci stwierdza się czarny mocz. Po 30-tce może pojawić się trwałe uszkodzenie kręgosłupa i innych stawów. Leczenie jest objawowe. Terapia genetyczna pozostaje w fazie badań, jednak może nie przynieść spodziewanych korzyści w trwałym leczeniu pacjentów z AKU. Chorobę można pomylić z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa.

Co to jest alkaptonuria, jak się dziedziczy?

Alkaptonuria (choroba niebieskich pieluch, ang. ochronosis) jest dość charakterystyczną chorobą, będącą przykładem schorzeń z grupy wrodzonych błędów metabolizmu. Po raz pierwszy opisana została przez A. Garroda w jego wykładach z roku 1908. Było to jedno z pierwszych zaburzeń metabolicznych u ludzi dziedziczonych zgodnie z zasadami opisanymi przez Mendla.

Jest to zaburzenie dziedziczne i wynika z niedoboru enzymu o nazwie dioksygenaza 1,2 kwasu homogentyzynowego, w skrócie HGD. Enzym ten wytwarzany jest głównie w wątrobie i nerkach. HGD odpowiada za rozkład kwasu homogentyzynowego. Sam kwas jest półproduktem szlaku degradacji aminokwasu tyrozyny.

Alkaptonuria – przyczyny

Niewielka lub zerowa aktywność enzymu HGD w wątrobie powoduje systematyczny wzrost poziomu kwasu homogentyzynowego. Duże ilości tego związku liczone są w gramach i usuwane są codziennie przez wydalanie z moczem (powodując ciemne zabarwienie moczu). Inne lokalizacje odkładania się kwasu w płynach ustrojowych można odnaleźć w oparciu o ciemnienie płynów ustrojowych – łzy, pot, ślina lub nieprawidłowe i patologiczne osadzenie barwnika w tkankach. Wydalanie kwasu homogentyzynowego przez nerki nie wystarcza do jego całkowitego usunięcia z ustroju. Nadmiar osadza się konsekwentnie w tkankach.

Charakterystycznym wczesnym objawem klinicznym jest obserwacja moczu, który ciemnieje po oddaniu go do nieruchomego naczynia. Dzieje się tak dlatego, że kwas homogentyzynowy podlega procesowi łączenia się w większe skupiska (polimeryzacja). U dzieci, czyli we wczesnej fazie choroby jedynym w zasadzie objawem jest ciemnienie moczu. Im więcej jest polimeru tym szybsze odkładanie się również w tkance łącznej. Tkanka łączna to rodzaj rusztowania, które wypełnia organy wewnętrzne. Zawiera ona pokłady kolagenu, który chłonie patologiczne ilości barwinka – kwasu homogentyzynowego. Fachowy termin ciemnienia tkanki łącznej to ochronoza (ochronosis). Długotrwały proces odkładania barwnika w tkankach kostnych powoduje rozwój trwałego uszkodzenia kości, chrząstek i stawów, tzw. osteochondropatię, często źle diagnozowanej jako zapalenie kości i stawów.

Częstość występowania choroby na świecie to 1 przypadek na 250000 do 1 mln urodzeń. Jak dotąd zidentyfikowano 950 cierpiących na AKU na świecie. Najbardziej rozpowszechniona jest na Słowacji, gdzie dotyka aż 1/19 000 osób. Analiza genetyczna mieszkańców Słowacji doprowadziła do wniosku, że osoby chore żyją w skupiskach w izolowanych wioskach. Genetyka nazywa to zjawisko efektem założycielskim (utrata zmienności genetycznej) przez izolację genetyczną. Badania wciąż trwają, po to aby w pełni zrozumieć mechanizm postępu choroby. Obecnie poprawiła się też zgłaszalność nowych przypadków, choć nadal jest poniżej poziomu rzeczywistego występowania choroby. W szpitalach pacjenci z ochronozą często rozpoznawani są przypadkowo w czasie operacji, kiedy operator widzi zmienione barwnikiem tkanki, zwłaszcza w czasie operacji ortopedycznych lub artroskopii.

Jakie są objawy alkaptonurii?

Ochronoza (AKU) ma typowe trzy cechy dość charakterystyczne (triada objawów):

  • zakwaszenie tkanek (kwasica metaboliczna),
  • zmienione zabarwienie tkanek, w tym serca i naczyń krwionośnych,
  • uszkodzenie kości, stawów i chrząstek stawowych.

Każda z tych cech występuje na rożnym etapie życia. Najwcześniej wykrywa się barwnik w moczu. Wydalanie ciemnego a nawet czarnego moczu jest jedyną manifestacją w pediatrii do 21 proc. diagnozowanych pacjentów. Chociaż nie przeprowadzono badań przesiewowych u noworodków obserwowano przypadkowe odkrycia podczas innych programów przesiewowych (ciemny mocz rano powoduje niebieskie zabarwienie pieluch).

Badanie moczu polega na oznaczeniu poziomu kwasu, który u pacjentów chorujących na AKU waha się w granicach 0,018–0,167 mmol/l. Oznaczenie kwasu we krwi występuje między 0,014 a 0,071 ummol/l, tj około 1000 razy więcej niż u zdrowej osoby. Ciemne zabarwienie moczu spowodowane jest procesem utleniania kwasu homogentyzynowego do benzochinooctanu (BQA), który tworzy złożoną cząsteczkę przypominającą melaninę (tj. ciemny pigment skóry u człowieka). Pigment nadaję różne barwy w zależności od stężenia od szarego moczu do całkiem ciemnego i czarnego.

Alkaptonuria – powikłania i skutki

Po osiągnięciu dojrzałości, w wieku ponad 30. lat u chorego barwnik zaczyna odkładać się w tkankach. Zazwyczaj napotyka się barwnik w oczach, uszach i płynach ustrojowych, na przykład podczas pocenia się. Skóra u chorego z potliwością przybiera wtedy ciemne zabarwienie. Z czasem przebarwienia skóry są trwałe. Narządy układu kostnego mają zmienione stawy. Uszkodzeniu mogą ulec układ sercowo-naczyniowy, nerki.

Do innych objawów choroby niebieskich pieluch zalicza się:

  • kamicę nerkową,
  • kamica gruczołu krokowego,
  • kamica pęcherzyka (woreczka) żółciowego,
  • kamica ślinianek,
  • pękanie ścięgien i więzadeł w stawach,
  • rozrzedzenie tkanki kostnej kości (osteopenia),
  • złamania kości.

Czy ochronoza dotyczy też narządów innych niż kości?

Objawy choroby serca nie należą do rzadkości. Zwężenie zastawki aortalnej jest częstym objawem, często wymagającym interwencji kardiochirurgicznej. Rozwój uszkodzenia chrząstek i stawów jest wynikiem osadzania się nieprawidłowego polimeru dokładnie w chrząstce szklistej stawów. Pigmentacja jest procesem powszechnym i dotyczy całego aparatu stawowego. Dotknięte chorobą tkanki są słabe, kruche i podatne na uszkodzenia mechaniczne w czasie urazów. Pękanie chrząstek stawowych powoduje szybką degenerację stawów, co może spowodować głęboką niepełnosprawność u chory w młodym wieku. Choroba nie ma wpływu na długość życia, ale znacznie może zmniejszyć jego jakość, co jest związane ze zmniejszeniem funkcjonalności kości i stawów.

Kość ma uszkodzenia wewnętrzne. Barwnik odkłada się wewnątrz komórek kostnych – osteocytów. Tkanka kostna międzykostna jest z kolei odporna na gromadzenie się barwnika. Tkanka chrzęstna w obrębie chrząstki wykazuje liczne wewnątrzkomórkowe złogi. Uszkodzenie błony maziowej stawów wydaje się być spowodowane przez odkładanie dużych fragmentów barwnika. Badania ścięgien wykazały obecność złogów barwnika wewnątrz i poza-komórkowo.

Z jaką chorobą można pomylić ochronozę?

Pacjenci z artropatią zgłaszają ból w tylnej części pleców na wysokości nerek (okolica lędźwiowa). Większe stawy kolanowe i łokciowe, które podlegają w czasie życia większym obciążeniom później podlegają zwyrodnieniu. Bóle pleców i okolicy lędźwi czasem są błędnie interpretowane jako objaw zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK).

Rożnica polega na tym, że w AKU objawy nie dotyczą stawów krzyżowo-biodrowych i nie występuje przez to ból pośladków. Typowe bóle pośladków, zwłaszcza rano z pogorszeniem chodzenia i utykaniem u młodych mężczyzn jest właściwe dla ZZSK. Typowe przy tym jest poczucie porannej sztywności, ustępującej po treningu fizycznym. W ochronozie objawy występują niezależnie od pory dnia, nasilają się po wysiłku przy większych obciążeniach stawów.

Alkaptonuria – badania, diagnostyka

Podstawowym badaniem w alkaptonurii to badanie barwy moczu w stojącym naczyniu. Jest ono nieodzowne do rozpoznania schorzenia. Po pewnym czasie mocz stopniowo ciemnieje od barwy szarej do ciemnej i czarnej. Inne możliwe przyczyny ciemnienia moczu spotykane są:

  • w krwawieniach z dróg moczowych, np pęcherza moczowego – mocz może być brunatny,
  • brunatne zabarwienie po spożyciu rifampicyny (lek na gruźlicę),
  • czerwonawy po niektórych pokarmach (buraki),
  • mętny w zapaleniu pęcherza,
  • kamicy żółciowej mocz jest ciemnożółty.

Kiedy znajdujemy czarny mocz w ubikacji lub worku do cewnika Foley'a mimo wszystko myślimy bardziej o obecności hemolizowanej krwi w wyniku krwawienia z dróg moczowych, niż alkaptonurii, która w Polsce należy do rzadkości.

Alkaptonuria – leczenie

Obecnie nie ma oficjalnie zatwierdzonego leku na alkaptonurię. Aktualne badania potwierdzają jednak, że odkładanie barwnika w tkankach zachodzi w chrząstkach nienaruszonych strukturalnie. Stanowi to obecnie punkt wyjścia do poszukiwania sposobu zapobiegania postępowi choroby.

Próbowano wielu sposobów leczenia, jednak obecnie leczenie AKU polega tylko na łagodzeniu objawów. Leczenie objawowe alkaptonurii to :

  • fizjoterapia,
  • chirurgiczne – endoprotezoplastyka stawów kolanowych lub biodrowych,
  • przeciwbólowe.

Terapia genetyczna z zastąpieniem wadliwego enzymu jest problematyczna, ponieważ niesie ze sobą liczne groźne działania niepożądane, ponieważ dostarczenie potrzebnego enzymu w złe miejsce w tkankach może doprowadzić do ich uszkodzenia przez toksyczne metabolity.

Alkaptonuria – dieta

Dieta w alkaptonurii polegała na zastosowaniu wysokich dawek witaminy C. Uważa się, że witamina C jako przeciwutleniacz będzie hamować produkcję szkodliwego barwnika poprzez utlenianie. Obecnie jednak nie potwierdza się skuteczności tego postępowania dietetycznego. Ponadto wysokie dawki witaminy C sprzyjają do tworzenia się kamieni nerkowych zbudowanych ze szczawianu wapnia. Inne badania wskazały, że witamina C przyspiesza działanie patologicznego w tej chorobie enzymu – dioksygenazy, co wręcz przyspiesza objawy i postęp choroby.

Dieta niskobiałkowa wydaje się być logiczna, ale okazało się, że jest szkodliwa w czasie wzrastania u dzieci. Obecnie wymiana wadliwego genu choroby nie jest dostępna. Wymiana narządów, np. wątroby jest skuteczna, ale jako że pacjenci z AKU żyją tak długo jak zdrowi ludzie to chorzy na AKU mają małą szansę na przeszczep. Dodatkowym problemem jest stosowanie leków na utrzymanie przeszczepu, które wręcz szkodzą i mogą skracać długość życia.

Bibliografia

  • Garrod AE, Oxon MD. The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. 1902. Mol Med. 1996;2:274–82.
  • Garcia SF, Egbert B, Swetter SM. Hereditary ochronosis: hyperpigmented skin overlying cartilaginous structures. Cutis. 1999;63:337–8.
  • Keller JM, Macaulay W, Nercessian OA, Jaffe IA. New developments in ochronosis: review of the literature. Rheumatol Int. 2005;25:81–5. doi: 10.1007/s00296-004-0498-1
  • Kraus VB. Rare osteoarthritis: Ochronosis, Kashin-Beck disease and Mseleni joint disease. In: Hochberg MC, Smolen SJ, Weinblatt ME, Weisman MH, ed. Rheumatology. 5th ed. Philadelphia (PA): Mosby; 2011 p1825-1837
  • Ranganath L, Taylor AM, Shenkin A, Fraser WD, Jarvis J, Gallagher JA, Sireau N. Identification of alkaptonuria in the general population: a United Kingdom experience describing the challenges, possible solutions and persistent barriers. J Inherit Metab Dis. 2011;34:723–30. doi: 10.1007/s10545-011-9282-z.
  • https://nefrologia.mp.pl/diagnostyka/51970,ogolne-badanie-moczu
  • Srsen S, Müller CR, Fregin A, Srsnova K. Alkaptonuria in Slovakia: thirty-two years of research on phenotype and genotype. Mol Genet Metab. 2002;75:353–9. doi: 10.1016/S1096-7192(02)00002-1
  • Bálint G, Szebenyi B. Hereditary disorders mimicking and/or causing premature osteoarthritis. Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol. 2000;14:219–50. doi: 10.1053/berh.2000.0063.
Opublikowano: ; aktualizacja: 20.08.2018

Oceń:
4.1


Może cię

Zespół Klinefeltera

Zespół Klinefeltera to grupa chorób, która jest następstwem zmiany struktury chromosomów lub ich liczby. Jest ...

Zespół DiGeorge’a – przyczyny, diagnostyka, objawy, leczenie zespołu delecji 22q11.2

Zespół Di George’a (zespół CACH–22, zespół delecji 22q11.2) to dość rzadko występująca choroba genetyczna. Przyczyną ...

Zespół Edwardsa

Zespół Edwardsa należy do zespołów wad wrodzonych. Choroba ta dotyka 1 na około 6000 urodzonych ...

Zespół Kartagenera

Zespół Kartagenera to choroba genetyczna dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Charakteryzuje się triadą objawów: odwrócenie ...

Trisomia chromosomu X – zespół nadkobiety

Trisomia chromosomu X oznacza, że kobieta posiada dodatkowy chromosom X. Choroba ta określana jest także ...

Zespół Marfana

Zespół Marfana jest dość rzadko występującą w populacji chorobą uwarunkowaną genetycznie, której obraz kliniczny dotyczy ...

Dieta niskobiałkowa – na czym polega? Co można jeść, a czego unikać w diecie ubogobiałkowej?

Dieta niskobiałkowa to przykład diety leczniczej, której stosowanie zaleca się przede wszystkim osobom z chorobami ...

Achondroplazja

Achondroplazja jest chorobą genetyczną, której główną przyczyną są zaburzenia w budowie, funkcji oraz rozwoju chrząstek ...

Zespół Peutza-Jeghersa

Jako jedna z chorób charakteryzujących się występowaniem polipów przewodu pokarmowego, zespół Peutza-Jeghersa (PJS, inaczej zespół ...

Postępujące kostniejące zapalenie mięśni – FOP

FOP (postępujące kostniejące zapalenie mięśni), inaczej fibrodysplazja, jest bardzo rzadką chorobą, charakteryzującą się wrodzonymi zniekształceniami ...

Hipercholesterolemia rodzinna

Hipercholesterolemia rodzinna to choroba dziedziczna. Wysokie stężenie cholesterolu prowadzi do rozwoju miażdżycy i chorób naczyń ...

Homocystynuria

Homocystynuria jest chorobą metaboliczną. Przyczyna jej powstania jest uwarunkowana genetycznie. Homocystynuria powoduje wystąpienie objawów ze ...

Komentarze (0)